2022年4月27日，為進(jìn)一步規(guī)范新型冠狀病毒相關(guān)檢測(cè)試劑的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制定并發(fā)布了《新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》（2022年第18號(hào)），詳見(jiàn)正文。
引言：2022年4月27日，為進(jìn)一步規(guī)范新型冠狀病毒相關(guān)檢測(cè)試劑的管理，國(guó)家藥監(jiān)局器審中心組織制定并發(fā)布了《新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》（2022年第18號(hào)），詳見(jiàn)正文。
新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)提供參考。
本指導(dǎo)原則是對(duì)新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。
本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，也不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循法規(guī)的前提下使用指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。
一、適用范圍
新型冠狀病毒（2019-nCoV）屬于β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，直徑約為60~140nm。具有5個(gè)必需基因，分別針對(duì)核蛋白（N）、病毒包膜（E）、基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）4種結(jié)構(gòu)蛋白及RNA依賴(lài)性的RNA聚合酶（RdRp）。核蛋白（N）包裹RNA基因組構(gòu)成核衣殼，外面圍繞著病毒包膜（E），病毒包膜包埋有基質(zhì)蛋白（M）和刺突蛋白（S）等蛋白。
實(shí)驗(yàn)室檢查包括一般檢查，病原學(xué)及血清學(xué)檢查，胸部影像學(xué)檢查等。病原學(xué)檢查又包括核酸檢測(cè)和抗原檢測(cè)。
本指導(dǎo)原則適用于以抗原抗體反應(yīng)為原理，對(duì)鼻拭子、咽拭子、鼻咽拭子等上呼吸道樣本中的新型冠狀病毒(2019-nCoV )抗原進(jìn)行體外定性的檢測(cè)試劑。
本指導(dǎo)原則適用于新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)申請(qǐng)和變更注冊(cè)申請(qǐng)的情形。本指導(dǎo)原則僅針對(duì)新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料中的部分內(nèi)容進(jìn)行撰寫(xiě)，其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)）等相關(guān)法規(guī)要求。
二、注冊(cè)審查要點(diǎn)
（一）監(jiān)管信息
1. 產(chǎn)品名稱(chēng)及分類(lèi)編碼
產(chǎn)品名稱(chēng)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）及相關(guān)法規(guī)的要求，如新型冠狀病毒（2019-nCoV）抗原檢測(cè)試劑盒（膠體金法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類(lèi)規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類(lèi)體外診斷試劑管理，分類(lèi)編碼為6840。
2. 其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。
（二）綜述資料
綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史及其他需說(shuō)明的內(nèi)容。其中，產(chǎn)品描述中應(yīng)詳述檢測(cè)原理、產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià)、與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較，應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細(xì)說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。
（三）非臨床資料
1. 產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告
1.1 產(chǎn)品技術(shù)要求
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，結(jié)合產(chǎn)品特性按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》（2022年第8號(hào)）的要求編寫(xiě)。該類(lèi)產(chǎn)品作為第三類(lèi)體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。
如有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。
1.2 產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告
新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求，并使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。
2. 分析性能研究
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行所有分析性能研究，提交具體研究方法、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。
如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評(píng)估的資料。如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需要對(duì)各包裝規(guī)格進(jìn)行分析或驗(yàn)證。對(duì)于不同的樣本類(lèi)型應(yīng)分別提交相應(yīng)的分析性能評(píng)估資料。配套的不同保存液或裂解液至少應(yīng)進(jìn)行檢出限、精密度、包容性、干擾研究。
分析性能評(píng)估所用樣本的基本信息均需明確，例如樣本來(lái)源、樣本類(lèi)型、采集和處理方式、稀釋方式、定值過(guò)程及數(shù)據(jù)等。研究中采用的新型冠狀病毒樣本，應(yīng)采用合理方法對(duì)樣本進(jìn)行標(biāo)定，包括拷貝數(shù)、Ct值、TCID50值等。分析性能評(píng)估用樣本應(yīng)為真實(shí)樣本或病毒培養(yǎng)物，如需稀釋?xiě)?yīng)采用陰性基質(zhì)進(jìn)行稀釋。
建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：
2.1 樣本穩(wěn)定性
應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對(duì)不同類(lèi)型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、保存液、裂解液和運(yùn)輸條件（如涉及）等。如樣本采集后需加入保存液、裂解液等，應(yīng)同時(shí)對(duì)處理后的樣本進(jìn)行樣本穩(wěn)定性的研究。建議對(duì)不同的滅活方式進(jìn)行驗(yàn)證。
2.2 適用的樣本類(lèi)型
列明產(chǎn)品適用的樣本類(lèi)型。
2.3 精密度
應(yīng)對(duì)精密度指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。
應(yīng)考慮運(yùn)行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。
設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，例如：為期至少20天的檢測(cè)，具體方案可參考性能評(píng)價(jià)相關(guān)文件進(jìn)行。
用于精密度評(píng)價(jià)的臨床樣本應(yīng)至少包含3個(gè)水平：陰性樣本、臨界陽(yáng)性樣本、（中或強(qiáng)）陽(yáng)性樣本，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫螅?/p>
①陰性樣本：待測(cè)物濃度低于檢出限或?yàn)榱銤舛龋幮詸z出率應(yīng)為100%（n≥20）。
②臨界陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度略高于試劑盒的檢出限，陽(yáng)性檢出率應(yīng)≥95%（n≥20）。
③中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性檢出率為100%且CV≤15%（n≥20）,或條帶結(jié)果顯色均一。
2.4 包容性
使用具有時(shí)間和區(qū)域特征性的不同來(lái)源的至少10例樣本進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容應(yīng)包括重復(fù)性、檢出限等，提供樣本及濃度的確認(rèn)方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)。樣本應(yīng)覆蓋目前國(guó)內(nèi)變異株的常見(jiàn)類(lèi)型，以考察對(duì)不同變異株的檢出能力。
2.5 檢出限
2.5.1檢出限的確定
建議對(duì)病毒進(jìn)行梯度稀釋后研究確定檢出限，每個(gè)梯度的病毒稀釋液重復(fù)3～5份，每份稀釋液重復(fù)檢測(cè)不少于20次，將具有95%陽(yáng)性檢出率的病毒水平作為檢出限。
應(yīng)分別選擇不同來(lái)源具有代表性的3個(gè)樣本進(jìn)行檢出限的確定。
2.5.2檢出限的驗(yàn)證
選擇具有時(shí)間和區(qū)域特征性的至少3個(gè)樣本（與檢出限確定不同樣本）在檢出限濃度水平進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)達(dá)到95%陽(yáng)性檢出率。
應(yīng)提供詳細(xì)的病毒滴度的確定方法，同時(shí)應(yīng)詳細(xì)描述病毒樣本的確認(rèn)方法及驗(yàn)證結(jié)果。
2.6 分析特異性
2.6.1交叉反應(yīng)驗(yàn)證
地方性人類(lèi)冠狀病毒（HKU1，OC43，NL63和229E）；SARS冠狀病毒、MERS冠狀病毒。
H1N1（新型甲型H1N1流感病毒（2009）、季節(jié)性H1N1流感病毒）、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，呼吸道合胞病毒A、B型，鼻病毒A、B、C組，腺病毒1、2、3、4、5、7、55型，腸病毒A、B、C、D組，EB病毒、麻疹病毒、人巨細(xì)胞病毒、輪狀病毒、諾如病毒、腮腺炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、人偏肺病毒。
肺炎支原體、肺炎衣原體、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌、結(jié)核分枝桿菌、白色念珠菌。
驗(yàn)證不少于20份正常人樣本。
除SARS冠狀病毒和MERS冠狀病毒可采用重組蛋白外，各病原體均應(yīng)采用臨床樣本或培養(yǎng)物進(jìn)行驗(yàn)證。提供所有用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體樣本的來(lái)源、陰陽(yáng)性、種屬/型別和濃度/滴度確認(rèn)等試驗(yàn)資料。建議在病原體的醫(yī)學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證，如病毒濃度為105 pfu/mL或更高。
2.6.2內(nèi)源/外源物質(zhì)干擾
建議在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)，在病毒抗原臨界陽(yáng)性水平進(jìn)行干擾試驗(yàn)驗(yàn)證。
表1 用于干擾試驗(yàn)的物質(zhì)
物質(zhì) | 活性成分 |
粘蛋白 | 純化粘蛋白 |
血液 | / |
抗病毒藥物 | α-干擾素、扎那米韋、利巴韋林、奧司他韋、帕拉米韋、洛匹那韋、利托那韋、阿比多爾 |
抗生素 | 左氧氟沙星、阿奇霉素、頭孢曲松、美羅培南 |
全身性抗菌藥 | 妥布霉素 |
過(guò)敏性癥狀緩解藥物 | 鹽酸組胺 |
鼻腔噴霧劑或滴鼻劑 | 苯福林、羥甲唑啉、氯化鈉（含防腐劑） |
鼻用皮膚類(lèi)固醇 | 倍氯美松、地塞米松、氟尼縮松、曲安奈德、 布地奈德、莫米松、氟替卡松 |
2.7 高劑量鉤狀效應(yīng)
應(yīng)評(píng)估高劑量鉤狀效應(yīng)并提交研究資料。
2.8 提供企業(yè)參考品驗(yàn)證資料：根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況，采用三批產(chǎn)品對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
2.9 反應(yīng)體系
2.9.1反應(yīng)條件確定：注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、判讀時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌液體積和洗滌次數(shù)（如涉及）等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。
2.9.2反應(yīng)體系中樣本加樣方式及加樣量確定：通過(guò)試驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，還應(yīng)對(duì)樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。
2.9.3采樣拭子及樣本保存液的選擇：對(duì)拭子頭和拭子桿的材質(zhì)要求。明確保存液或裂解液的成分、濃度、使用量的要求等。
3. 穩(wěn)定性研究資料
穩(wěn)定性研究主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開(kāi)瓶（開(kāi)封）穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性等，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。
4. 陽(yáng)性判斷值研究
提交對(duì)申報(bào)試劑陰性/灰區(qū)/陽(yáng)性等結(jié)果判斷的陽(yáng)性判斷值（cut-off,CO）確定的研究資料，包括具體的試驗(yàn)方案、人群及受試者樣本選擇、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽(yáng)性判斷值使用的樣本來(lái)源的選擇應(yīng)考慮到不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響。如果產(chǎn)品適用不同樣本類(lèi)型，需要對(duì)所有樣本類(lèi)型進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的驗(yàn)證。
如適用，可采用受試者工作特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來(lái)選擇確定合理的陽(yáng)性判斷值；如結(jié)果存在灰區(qū)（equivocal zone），應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。如采用其他方法對(duì)陽(yáng)性判斷值進(jìn)行確認(rèn)研究，應(yīng)說(shuō)明這種方法的合理性。
5. 其他資料
5.1主要原材料研究資料
此產(chǎn)品的主要原材料包括抗體、質(zhì)控品（線(xiàn)）、參考品等。應(yīng)提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)制備過(guò)程；如主要原材料源于外購(gòu)，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料、供應(yīng)商提供的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、出廠檢驗(yàn)報(bào)告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗(yàn)資料，供應(yīng)商應(yīng)固定，不得隨意更換。
5.1.1新型冠狀病毒特異的抗體
病原體特異的抗體是該類(lèi)產(chǎn)品的關(guān)鍵原材料。由于新型冠狀病毒不同地域、不同人群感染的毒株之間存在的差異尚未明確，因此在選擇抗體原料時(shí)，應(yīng)注重結(jié)合表位的選擇，避免毒株間差異造成的假陰性，亦應(yīng)考慮抗原在其他冠狀病毒的表達(dá)情況，避免存在交叉反應(yīng)出現(xiàn)假陽(yáng)性。原材料研究資料中應(yīng)詳述該方面的考慮。
首先應(yīng)詳述抗體所針對(duì)的抗原表位、抗體制備所用免疫原以及確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)，此外應(yīng)提交抗體來(lái)源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗(yàn)等）等詳細(xì)試驗(yàn)資料。
自制抗體，如使用天然抗原作為免疫原，應(yīng)提供該天然抗原的來(lái)源；如使用重組抗原或其他人工合成抗原作為免疫原，應(yīng)提供相應(yīng)的核酸或者蛋白序列信息。針對(duì)抗體的制備、鑒定等過(guò)程，應(yīng)提交詳細(xì)的研究資料和工藝穩(wěn)定性驗(yàn)證資料。
外購(gòu)抗體，應(yīng)詳述抗體的名稱(chēng)及生物學(xué)來(lái)源，供應(yīng)商名稱(chēng)；提交供應(yīng)商選擇的研究資料及供應(yīng)商出具的抗體性能指標(biāo)及檢驗(yàn)報(bào)告。
5.1.2其他主要原材料
除上述主要原材料外，產(chǎn)品中包含的其他主要原材料，如二級(jí)抗體、膠體金、發(fā)光物、硝酸纖維素膜、微孔板、樣本稀釋液、提取液等，均應(yīng)進(jìn)行選擇及驗(yàn)證，并提交相關(guān)資料。明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。
5.1.3試劑盒質(zhì)控品/質(zhì)控線(xiàn)
產(chǎn)品應(yīng)設(shè)置合理的質(zhì)控品/質(zhì)控線(xiàn)。質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和陽(yáng)性?xún)蓚€(gè)水平。提交相關(guān)原料的來(lái)源、選擇和性能確認(rèn)等相關(guān)研究資料，明確供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)質(zhì)控品的檢測(cè)結(jié)果做出明確的范圍要求（試驗(yàn)有效性的判斷）。
5.1.4企業(yè)參考品
該類(lèi)產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復(fù)性參考品。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗(yàn)證的實(shí)際需要設(shè)置企業(yè)參考品。
應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度/滴度確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)驗(yàn)證資料。企業(yè)參考品應(yīng)采用臨床樣本，或者使用病毒培養(yǎng)液加入陰性基質(zhì)。企業(yè)參考品的設(shè)置建議如下：
5.1.4.1陽(yáng)性參考品
陽(yáng)性參考品應(yīng)考慮覆蓋不同來(lái)源及特征的樣本，可選擇至少各5份確認(rèn)為陽(yáng)性的樣本，并設(shè)置不同滴度水平。
5.1.4.2陰性參考品
陰性參考品應(yīng)考慮檢測(cè)特異性的評(píng)價(jià)，建議包括冠狀病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、流感病毒、腸道病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等抗原陽(yáng)性樣本。
5.1.4.3檢出限參考品
可設(shè)置系列稀釋樣本，其中應(yīng)包含檢出限水平。
5.1.4.4重復(fù)性參考品
建議包括高、低兩個(gè)濃度的樣本，其中一個(gè)濃度應(yīng)為檢出限附近的濃度。
5.2 生產(chǎn)工藝的研究資料
5.2.1產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。
5.2.2生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。
5.2.3包被/標(biāo)記工藝研究，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被/標(biāo)記液量、濃度、時(shí)間、條件等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。
5.2.4顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。
（四）臨床評(píng)價(jià)資料
該類(lèi)試劑應(yīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）、《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第72號(hào)）的要求，如相關(guān)法規(guī)、文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。下面僅說(shuō)明該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。
1. 產(chǎn)品臨床性能評(píng)價(jià)
1.1試驗(yàn)方法
采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市、靈敏度較高的新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)的方法，對(duì)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。考慮到產(chǎn)品可能的適用人群和使用場(chǎng)景，試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)可由經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員操作，或者由非專(zhuān)業(yè)使用者進(jìn)行檢測(cè)。
如試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)由非專(zhuān)業(yè)使用者進(jìn)行檢測(cè)，為了實(shí)現(xiàn)盲法操作，避免因受試者已經(jīng)知曉自身的感染狀態(tài)而引入偏倚，臨床試驗(yàn)應(yīng)按照方案要求順序納入新型冠狀病毒肺炎的疑似病例，不應(yīng)納入已知感染狀態(tài)的受試者。樣本量應(yīng)根據(jù)篩選人群發(fā)病率進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)估算，最終入組受試者中陽(yáng)性例數(shù)應(yīng)滿(mǎn)足最低要求。這種試驗(yàn)方法主要適用于人群發(fā)病率較高時(shí)的情形。
如試驗(yàn)體外診斷試劑由經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員檢測(cè)，則為了充分評(píng)價(jià)試驗(yàn)體外診斷試劑對(duì)于所有目標(biāo)人群及使用場(chǎng)景的適用性，還應(yīng)同時(shí)選取一定量受試者進(jìn)行新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑非專(zhuān)業(yè)使用者檢測(cè)與經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員檢測(cè)的對(duì)比試驗(yàn)。非專(zhuān)業(yè)使用者檢測(cè)時(shí)除了產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)等生產(chǎn)企業(yè)提供的必要信息外不應(yīng)接受任何形式的培訓(xùn)和指導(dǎo)。
對(duì)比試驗(yàn)中，試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑應(yīng)盡量針對(duì)同一份樣本或同步采集的相同樣本類(lèi)型（采樣順序應(yīng)隨機(jī)）樣本進(jìn)行檢測(cè)。若尚無(wú)相同樣本類(lèi)型核酸檢測(cè)試劑批準(zhǔn)上市，也可選擇適合的同源樣本，如鼻咽拭子或口咽拭子樣本進(jìn)行對(duì)比試劑檢測(cè)。應(yīng)對(duì)對(duì)比試劑的選擇進(jìn)行充分論述，特別是對(duì)比試劑靈敏度能否滿(mǎn)足評(píng)價(jià)要求、試驗(yàn)體外診斷試劑與對(duì)比試劑的可比性等，應(yīng)進(jìn)行充分討論。對(duì)比試劑檢測(cè)過(guò)程應(yīng)符合該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)要求。
1.2受試者選擇
臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)來(lái)自產(chǎn)品的預(yù)期適用人群。根據(jù)前期研究數(shù)據(jù)，新型冠狀病毒抗原檢測(cè)主要適用于急性感染期患者，建議為出現(xiàn)癥狀后7天之內(nèi)的患者。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)根據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)明確受試者入組標(biāo)準(zhǔn)，并說(shuō)明依據(jù)。入組受試者應(yīng)能夠代表產(chǎn)品適用人群的各種情形，例如：應(yīng)包括不同年齡、性別受試者；陽(yáng)性病例應(yīng)包括不同病毒載量（根據(jù)同步核酸檢測(cè)結(jié)果確定）的病例，以及出現(xiàn)癥狀不同時(shí)間（1～7天）的病例；陰性病例應(yīng)包括有疑似癥狀的其他呼吸道病原體感染病例等。
臨床試驗(yàn)中需要進(jìn)行非專(zhuān)業(yè)使用者檢測(cè)操作的受試者應(yīng)為無(wú)醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢驗(yàn)相關(guān)專(zhuān)業(yè)背景、且不具有任何體外診斷試劑操作經(jīng)驗(yàn)、符合產(chǎn)品預(yù)期適用范圍的人，并能夠代表不同年齡段、不同教育水平、不同專(zhuān)業(yè)背景人群。特別是60歲以上的老年人以及初中或初中以下教育水平的受試者應(yīng)占有一定的比例。
1.3樣本量
針對(duì)新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑與新型冠狀病毒核酸檢測(cè)試劑的對(duì)比試驗(yàn)，根據(jù)已有研究數(shù)據(jù)進(jìn)行初步估算，建議對(duì)比試劑（核酸檢測(cè)試劑）檢測(cè)陽(yáng)性樣本不少于200例，陰性樣本不少于300例。為了對(duì)產(chǎn)品臨床性能進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，陽(yáng)性樣本中，不同病毒載量樣本（依據(jù)對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果確定）應(yīng)分別具有足夠的樣本量：以核酸檢測(cè)試劑陽(yáng)性判斷值Ct≤38為例，建議Ct值≤30的陽(yáng)性樣本例數(shù)不低于170例，Ct值＞30的陽(yáng)性樣本例數(shù)不低于30例。
針對(duì)新型冠狀病毒抗原檢測(cè)試劑非專(zhuān)業(yè)使用者檢測(cè)與經(jīng)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的實(shí)驗(yàn)室人員檢測(cè)的對(duì)比試驗(yàn)，建議納入至少70例抗原陽(yáng)性受試者，70例抗原陰性受試者，應(yīng)盡可能納入尚未確認(rèn)新型冠狀病毒感染狀態(tài)的疑似病例。當(dāng)人群發(fā)病率維持較低水平時(shí)，根據(jù)臨床試驗(yàn)需要，陽(yáng)性受試者可以視情形納入已知感染狀態(tài)的受試者。
如果試驗(yàn)體外診斷試劑同時(shí)適用于多種上呼吸道樣本類(lèi)型，則每種樣本類(lèi)型應(yīng)分別具有一定數(shù)量的陽(yáng)性和陰性樣本，建議均不少于70例。除上呼吸道樣本之外，如試驗(yàn)體外診斷試劑還適用于其他樣本類(lèi)型，建議針對(duì)樣本類(lèi)型的適用性進(jìn)行充分的論證與臨床研究，相關(guān)樣本類(lèi)型的樣本量應(yīng)進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)估算。
新型冠狀病毒抗原檢測(cè)中樣本采集和處理方式是影響產(chǎn)品性能的重要因素，應(yīng)在非臨床研究中進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，并在臨床試驗(yàn)過(guò)程中嚴(yán)格遵循說(shuō)明書(shū)要求。
如試驗(yàn)體外診斷試劑同時(shí)適用于多種反應(yīng)體系（包括不同樣本保存液等），且經(jīng)非臨床研究證明，分析性能沒(méi)有差異，可選擇典型的反應(yīng)體系進(jìn)行臨床試驗(yàn)；如非臨床研究證明，分析性能存在差異，則應(yīng)針對(duì)不同的反應(yīng)體系分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并分別計(jì)算樣本量。
1.4臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)
臨床試驗(yàn)應(yīng)在不少于3家（含3家）、具備相應(yīng)條件且按照規(guī)定備案的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展。
1.5臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析
描述性統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)對(duì)入組人群進(jìn)行人口學(xué)分析，包括年齡、性別和臨床診斷背景信息等。
臨床試驗(yàn)結(jié)果一般以2×2表的形式進(jìn)行總結(jié)，并據(jù)此計(jì)算陽(yáng)性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%置信區(qū)間。同時(shí)應(yīng)針對(duì)不同病毒載量（根據(jù)核酸檢測(cè)結(jié)果）和不同樣本類(lèi)型等進(jìn)行分層分析。
臨床試驗(yàn)中所有不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者同步臨床診斷結(jié)果或其他檢測(cè)試劑檢測(cè)結(jié)果等信息進(jìn)行充分的分析。
2. 可用性評(píng)價(jià)
可用性評(píng)價(jià)的目的在于確認(rèn)說(shuō)明書(shū)易讀性以及非專(zhuān)業(yè)使用者按照說(shuō)明書(shū)完成全部檢測(cè)流程的能力。入組人群應(yīng)參考“1.2中受試者選擇”中的相關(guān)要求，總例數(shù)建議不少于30例，無(wú)需納入新型冠狀病毒感染陽(yáng)性病例。
可用性評(píng)價(jià)中由非專(zhuān)業(yè)使用者按照說(shuō)明書(shū)要求完成采樣、檢測(cè)、結(jié)果解讀等全部過(guò)程，整個(gè)過(guò)程由一位專(zhuān)業(yè)人員觀察并記錄，記錄內(nèi)容應(yīng)至少包括主要的質(zhì)控點(diǎn)，例如樣本采集方式是否正確、樣本量是否充足、是否可能發(fā)生樣本污染、檢測(cè)過(guò)程是否正確、結(jié)果判讀是否正確等，特別是過(guò)程中遇到的任何困難，應(yīng)詳細(xì)記錄，并給出總體可用性評(píng)價(jià)。
上述過(guò)程完成后，受試者應(yīng)填寫(xiě)統(tǒng)一的問(wèn)卷，以評(píng)價(jià)說(shuō)明書(shū)的易讀性，包括樣本采集、檢測(cè)過(guò)程及結(jié)果判讀等各個(gè)方面，并對(duì)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)易讀性進(jìn)行總體評(píng)價(jià)。
3. 結(jié)果判讀能力評(píng)價(jià)
所有參與可用性評(píng)價(jià)的受試者應(yīng)針對(duì)各種類(lèi)型檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行判讀（應(yīng)為檢測(cè)后的檢測(cè)實(shí)物，可以使用模擬樣本獲得檢測(cè)結(jié)果），供判讀的結(jié)果應(yīng)包括陽(yáng)性、弱陽(yáng)性、陰性、無(wú)效結(jié)果，評(píng)價(jià)受試者的判讀正確率。
4. 境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的認(rèn)可
境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。提交完整的臨床試驗(yàn)方案、報(bào)告和倫理審查意見(jiàn)，以及該數(shù)據(jù)適用于中國(guó)患者人群的論證資料、境內(nèi)外臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異的對(duì)比資料和臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理差異對(duì)于臨床試驗(yàn)結(jié)果影響的論證資料。
注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)上述臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要求，論證境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的充分性。有關(guān)可用性評(píng)價(jià)和結(jié)果判讀能力評(píng)價(jià)應(yīng)在境內(nèi)完成。
5. 臨床評(píng)價(jià)資料的形式要求
申請(qǐng)人應(yīng)按照《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)）、《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（2021年第122號(hào)）等法規(guī)文件要求提交臨床評(píng)價(jià)綜述、各機(jī)構(gòu)倫理審查意見(jiàn)、臨床試驗(yàn)方案、臨床試驗(yàn)小結(jié)以及臨床試驗(yàn)報(bào)告。資料內(nèi)容及格式應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求，其中臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交要求注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。
臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)匯總表作為臨床試驗(yàn)小結(jié)的附件提交。數(shù)據(jù)表中應(yīng)包括檢測(cè)病例的編號(hào)、年齡、性別、樣本類(lèi)型、患者發(fā)病時(shí)間、樣本采集時(shí)間、臨床診斷背景信息、試驗(yàn)體外診斷試劑檢測(cè)結(jié)果、對(duì)比試劑檢測(cè)結(jié)果及新型冠狀病毒感染的確診或排除結(jié)果等。
（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿
產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)格式應(yīng)滿(mǎn)足《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與注冊(cè)申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料的相關(guān)研究結(jié)果保持一致。如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明參考文獻(xiàn)的相關(guān)信息。
產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)建議參考附件中的模板。
1.【預(yù)期用途】
本產(chǎn)品用于體外定性檢測(cè)XX樣本（根據(jù)具體情況描述）中新型冠狀病毒（2019-nCoV）XX抗原（根據(jù)實(shí)際情況描述）。
適用人群參照《新冠病毒抗原檢測(cè)應(yīng)用方案（試行）》等國(guó)家相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。
本產(chǎn)品不能單獨(dú)用于新型冠狀病毒感染的診斷，陽(yáng)性結(jié)果僅表明樣本中可能存在新型冠狀病毒特定抗原，應(yīng)結(jié)合核酸檢測(cè)結(jié)果判斷感染狀態(tài)。陰性結(jié)果不能排除新型冠狀病毒感染，也不得單獨(dú)作為作出治療和疾病管理決定的依據(jù)。有相應(yīng)臨床癥狀的疑似患者抗原檢測(cè)不管是陽(yáng)性還是陰性，均應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的核酸檢測(cè)。
檢測(cè)陽(yáng)性受試者應(yīng)遵循當(dāng)?shù)匾咔榉揽卣哌M(jìn)行報(bào)告和隔離，并尋求相應(yīng)的醫(yī)療幫助；檢測(cè)陰性受試者應(yīng)嚴(yán)格遵守當(dāng)?shù)匾咔榉揽匾螅匾獣r(shí)采用核酸檢測(cè)進(jìn)行確認(rèn)。
產(chǎn)品使用環(huán)境應(yīng)遵循《新冠病毒抗原檢測(cè)應(yīng)用方案（試行）》等國(guó)家相關(guān)規(guī)定。
2.【檢驗(yàn)原理】
描述試劑盒的技術(shù)原理，可結(jié)合圖示進(jìn)行說(shuō)明。
3.【主要組成成分】
3.1詳細(xì)說(shuō)明試劑盒內(nèi)各組分的名稱(chēng)、數(shù)量、成分、濃度等信息，如含有生物源性物質(zhì)，應(yīng)說(shuō)明其（生物學(xué)）來(lái)源、活性及其他特性；對(duì)于膠體金、熒光免疫層析法等試劑應(yīng)描述試劑條/卡結(jié)構(gòu)組成。說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。
3.2試劑盒中不包含但對(duì)該項(xiàng)檢測(cè)必需的組分，應(yīng)列出相關(guān)試劑的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱(chēng)以及注冊(cè)證號(hào)等信息。
4.【儲(chǔ)存條件及有效期】
說(shuō)明試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)封穩(wěn)定性等，應(yīng)標(biāo)明具體的儲(chǔ)存條件及效期，明確溫濕度要求。
5.【適用儀器】（如適用）
注明所有適用的儀器型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶(hù)操作。酶標(biāo)儀應(yīng)明確波長(zhǎng)要求。
6.【樣本要求】
說(shuō)明對(duì)樣本采集、處理、保存等方面的要求，包括采樣要求、采集器的要求、離心條件、運(yùn)送條件、保存條件及效期、凍融要求、預(yù)處理方法等，相關(guān)內(nèi)容應(yīng)經(jīng)過(guò)前期驗(yàn)證。
7.【檢驗(yàn)方法】
7.1試驗(yàn)環(huán)境：檢測(cè)試劑及樣本的復(fù)溫要求等。
7.2試劑配制方法，試劑開(kāi)封后使用方法等。
7.3樣本稀釋的方法。
7.4試驗(yàn)條件：操作步驟、溫度、時(shí)間、儀器條件等。
7.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結(jié)果的要求（試驗(yàn)有效性的判斷），質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。
7.6可采用圖示形式顯示正確的檢驗(yàn)操作方法、程序及注意事項(xiàng)等。特別注意應(yīng)強(qiáng)調(diào)操作溫度及濕度條件、讀取結(jié)果的時(shí)間。
7.7特別說(shuō)明檢驗(yàn)操作過(guò)程中的注意事項(xiàng)。
8.【陽(yáng)性判斷值】（如適用）
明確陽(yáng)性判斷值，簡(jiǎn)要描述陽(yáng)性判斷值確定的試驗(yàn)方法。
9.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】
描述檢測(cè)結(jié)果的判定標(biāo)準(zhǔn)或計(jì)算方法，如有灰區(qū)判定，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明灰區(qū)樣本的處理方法。建議可采用圖示形式描述結(jié)果判讀方法（例如膠體金、熒光免疫層析法等試劑）。
10.【檢驗(yàn)方法的局限性】
綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測(cè)方法及適用范圍等信息，對(duì)可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明。例如：
10.1本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。
10.2有關(guān)假陽(yáng)性結(jié)果的可能性分析
如果樣本在運(yùn)輸、處理過(guò)程中發(fā)生交叉污染，則可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果；
試驗(yàn)過(guò)程中使用的耗材、設(shè)備等受污染，則可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。
10.3有關(guān)假陰性結(jié)果的可能性分析
不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)存及處理、樣本中病原體含量過(guò)低均有可能導(dǎo)致假陰性結(jié)果；該病原體的突變可能會(huì)導(dǎo)致假陰性結(jié)果。
11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】
簡(jiǎn)述以下性能指標(biāo)：
11.1國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品和企業(yè)參考品符合情況。
11.2檢出限：簡(jiǎn)要介紹評(píng)價(jià)方法、所用病毒株或樣本情況以及評(píng)價(jià)結(jié)果。
11.3對(duì)包容性的研究情況進(jìn)行總結(jié)。
11.4對(duì)精密度的研究情況進(jìn)行總結(jié)。
11.5分析特異性
11.5.1交叉反應(yīng)：詳述交叉反應(yīng)驗(yàn)證的病原體種類(lèi)，及有/無(wú)交叉反應(yīng)的濃度水平。
11.5.2干擾物質(zhì)：說(shuō)明驗(yàn)證的干擾物質(zhì)種類(lèi)及有/無(wú)干擾反應(yīng)的濃度水平。
11.6鉤狀（HOOK）效應(yīng)：對(duì)高劑量鉤狀效應(yīng)的驗(yàn)證情況進(jìn)行總結(jié)。
11.7臨床試驗(yàn)：簡(jiǎn)要介紹試驗(yàn)方法、受試者及樣本、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論等。
12.【注意事項(xiàng)】
有關(guān)試驗(yàn)操作、樣本保存及處理等注意事項(xiàng)。
三、參考文獻(xiàn)
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