2017年6月19日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局(CFDA)舉行國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)新聞通氣會(huì)，并在會(huì)上正式確認(rèn)總局加入ICH，并成為其全球第8個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員。加入ICH后，對(duì)我國(guó)藥物及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)要求有哪些方面。
引言：2017年6月19日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局(CFDA)舉行國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)新聞通氣會(huì)，并在會(huì)上正式確認(rèn)總局加入ICH，并成為其全球第8個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員。加入ICH后，對(duì)我國(guó)藥物及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)要求有哪些方面。
中國(guó)加入ICH但短期來(lái)看意味著各類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)提升，本土大部分企業(yè)可能面臨體系提升帶來(lái)的陣痛，甚至?xí)馓蕴?/span>打破國(guó)別保護(hù)，提高新藥及醫(yī)療器械注冊(cè)上市效率本是一件利國(guó)利民的好事，但我們真的準(zhǔn)備好了嗎?先不說(shuō)產(chǎn)業(yè)格局問(wèn)題，我們先分析一下我國(guó)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)管理的核心法規(guī)GCP與ICH-GCP還有多大差距。
先解釋一下ICHICH全稱是International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) ，即人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)，是由美國(guó)、日本和歐盟三方的政府藥品注冊(cè)部門(mén)和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起的。1996年在日本召開(kāi)的ICH會(huì)議，將FDA的聯(lián)邦法規(guī)、歐盟的法規(guī)、日本的規(guī)定條例結(jié)合在一起，也將北歐國(guó)家、澳大利亞、加拿大和世界衛(wèi)生組織的規(guī)范包含在內(nèi)，制定了ICH-GCP，提供了全球性的臨床研究指導(dǎo)原則。
我國(guó)現(xiàn)行GCP(2003版)雖然參照了ICH-GCP(ICH-E6)的大部分原則，但對(duì)比發(fā)現(xiàn)，其內(nèi)容的先進(jìn)性、規(guī)范性和可操作性上與國(guó)際規(guī)范還存在一定的差距?？傮w上，我國(guó)現(xiàn)行的GCP是“嚴(yán)進(jìn)寬出”，注重加強(qiáng)臨床研究的批準(zhǔn)權(quán)和管理權(quán)的集中控制，即批準(zhǔn)研究再制度上要求較高，比較看重“允不允許做、誰(shuí)有資格來(lái)做、什么時(shí)間能做”。而ICH-GCP則是“寬進(jìn)嚴(yán)出”，側(cè)重于在研究實(shí)施過(guò)程中的監(jiān)督管理，即考慮“你可以盡管去做，但中間質(zhì)量監(jiān)督、安全性報(bào)控及最后批不批準(zhǔn)生產(chǎn)將會(huì)非常嚴(yán)格”。
2016年，CFDA頒布了GCP修訂稿，整體規(guī)范程度及試驗(yàn)可操作性有了很大提高，與ICH-GCP更加接近，這也體現(xiàn)我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)政策法規(guī)正在努力與國(guó)際接軌。
本文主要將從以下六個(gè)方面將我國(guó)現(xiàn)行GCP與ICH-GCP進(jìn)行對(duì)比分析，使大家更加清楚我們與ICH的差距，找準(zhǔn)方向，共同努力，提高我們國(guó)家的臨床研究水平。
1.藥物或醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)入條件
我國(guó)現(xiàn)行GCP第三十五條規(guī)定“申辦者在獲得CFDA批準(zhǔn)并取得倫理委員會(huì)
批件后方可開(kāi)展”，及開(kāi)始一項(xiàng)臨床試驗(yàn)前，申辦方必須取得CFDA同意開(kāi)展的臨床批件及倫理委員會(huì)同意開(kāi)展的倫理批件。但在ICH-GCP中，“主管部門(mén)對(duì)試驗(yàn)方案的認(rèn)可/批準(zhǔn)/通報(bào)”僅為“where required”(有需要時(shí))，即非必須條件，有的國(guó)家的藥品監(jiān)管部門(mén)，例如FDA對(duì)于臨床試驗(yàn)的開(kāi)展是采用默許的形式批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)，即“沒(méi)有消息，就是好消息”。
對(duì)于臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)入，目前CFDA也在作出努力，2016年的《藥品注冊(cè)管理辦法(修訂稿)》第四十九條規(guī)定“生物等效性試驗(yàn)實(shí)行備案管理，獲得備案號(hào)后開(kāi)展相關(guān)工作”，并出臺(tái)了相關(guān)的政策法規(guī)。這也看出CFDA在臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的審批制度上逐步與國(guó)際接軌。
2.倫理委員會(huì)
(1) 倫理委員的組成
我國(guó)現(xiàn)行GCP和ICH-GCP兩者都規(guī)定了倫理委員會(huì)至少5人組成，應(yīng)有非醫(yī)藥專業(yè)人員和來(lái)自其他單位的人員，不同點(diǎn)是我國(guó)現(xiàn)行GCP還規(guī)定倫理委員會(huì)中必須有醫(yī)藥專業(yè)人員、法律專家和不同性別的委員，這是比ICH-GCP要求更高的方面，應(yīng)該予以肯定，因?yàn)樵撘?guī)定使倫理委員會(huì)人員知識(shí)結(jié)構(gòu)更加全面，有助于更好地保護(hù)受試者利益。但是我國(guó)現(xiàn)行GCP中并未更加細(xì)致的規(guī)定“非醫(yī)藥專業(yè)相關(guān)人員、法律專家、來(lái)自其他單位的人員”是否可以是同一人，從而導(dǎo)致實(shí)際操作起來(lái)往往簽署3類(lèi)人員變成了同一人兼職，這雖然沒(méi)有明確違反GCP條款，確是違反了GCP的初衷。
(2) 倫理委員會(huì)的操作程序
ICH-GCP對(duì)倫理委員會(huì)的操作程序給出了非常詳細(xì)的規(guī)定，包括倫理委員會(huì)
應(yīng)當(dāng)接收的文件，審評(píng)內(nèi)容、頻率、方式、順序，研究人員應(yīng)立即報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)的事項(xiàng)和倫理委員會(huì)應(yīng)迅速通知研究者/研究機(jī)構(gòu)的事項(xiàng)等，具有很強(qiáng)的可操作性。我國(guó)現(xiàn)行GCP僅給出了一些指導(dǎo)性建議，因而使得各個(gè)倫理委員會(huì)操作起來(lái)經(jīng)常各有不同，雖然各個(gè)中心都努力互相借鑒經(jīng)驗(yàn)或借鑒ICH-GCP的經(jīng)驗(yàn)，但因?yàn)闆](méi)有統(tǒng)一的指導(dǎo)性原則，使得類(lèi)似于到會(huì)委員數(shù)不符合標(biāo)準(zhǔn)或未到會(huì)委員參加投票的情況時(shí)有發(fā)生。
(3) 倫理委員會(huì)的獨(dú)立性
我國(guó)倫理委員會(huì)設(shè)立于醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，這種設(shè)置方式導(dǎo)致倫理委員會(huì)在組織和利益上缺乏獨(dú)立性。例如在某些醫(yī)院的倫理委員會(huì)中，除了個(gè)別從事法律或社區(qū)工作的成員以外，大多數(shù)都是自己醫(yī)院中相關(guān)學(xué)科的專業(yè)人員，因此倫理委員會(huì)作為醫(yī)院的附屬角色，其倫理審查的公正性不可避免地受到醫(yī)院決策者權(quán)力和意志的影響。
3.研究者/研究機(jī)構(gòu)的選擇
我國(guó)現(xiàn)行GCP規(guī)定，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)從具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中選擇承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)，并且對(duì)研究者的要求也高，必須是“在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有相應(yīng)技術(shù)職務(wù)任職和行醫(yī)資格”。ICH-GCP對(duì)此并無(wú)強(qiáng)制性要求。可以看出我國(guó)臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)入門(mén)檻還是比較高的。
關(guān)于研究機(jī)構(gòu)的資質(zhì)認(rèn)證，為滿足公眾臨床的需要，目前我們國(guó)家政策也提出了一些變革，CFDA在今年5月份提出了《關(guān)于鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新改革臨床試驗(yàn)管理的相關(guān)政策》的征求意見(jiàn)稿，其中將臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定改為備案管理，鼓勵(lì)社會(huì)資本投資設(shè)立臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。可以看出我國(guó)臨床試驗(yàn)相關(guān)政策上正逐步縮小與國(guó)外的差距。
4.受試者權(quán)益保護(hù)
(1) 受試者損害補(bǔ)償機(jī)制
新藥上市前的臨床試驗(yàn)中未知因素很多，受試者面臨的風(fēng)險(xiǎn)也很大。ICH-GCP 中對(duì)受試者損害賠償?shù)拿枋霰任覈?guó)更為詳細(xì)，國(guó)外( 如美國(guó)) 有專門(mén)的受試者保護(hù)法[Protection of Human Subjects ( Informed Consent ) ( 21 CFR Part 50)]。我國(guó)在相關(guān)法律中也有涉及到受試者權(quán)益保護(hù)的部分，但缺少具有針對(duì)性的具體補(bǔ)償辦法，即使受試者因試驗(yàn)原因受到損害時(shí)索賠往往也無(wú)法可依，只有在實(shí)際操作中具體情況具體處理，這既不符合國(guó)際法規(guī)，也給受試者健康和權(quán)益的保護(hù)埋下隱患。
(2) 知情同意書(shū)
我國(guó)知情同意書(shū)普遍存在的問(wèn)題包括試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)避重就輕、受試者未被告知替代療法、受試者采血量、采血次數(shù)等風(fēng)險(xiǎn)未被詳細(xì)告知、對(duì)受試者的“補(bǔ)償”含義模糊等。這可能是由于我國(guó)GCP對(duì)知情同意書(shū)的內(nèi)容規(guī)定就不甚清晰，僅有類(lèi)似“如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補(bǔ)償”等寥寥數(shù)語(yǔ)。
5.試驗(yàn)用藥品或器械的管理
我國(guó)GCP，在第十章簡(jiǎn)述了試驗(yàn)用藥品或器械管理的一些指導(dǎo)性意見(jiàn)，相比于ICH-GCP中對(duì)于試驗(yàn)用藥品管理的描述而言，顯得比較空洞，其中除了明確“試驗(yàn)用藥品的使用由研究者負(fù)責(zé)”，其他各個(gè)環(huán)節(jié)的責(zé)任歸屬并不明確。
ICH-GCP中針對(duì)試驗(yàn)用藥品的管理，明確了研究者/機(jī)構(gòu)和申辦方的責(zé)任歸屬。在“研究者-試驗(yàn)用藥品”中詳述了試驗(yàn)用藥品使用的管理辦法，規(guī)定試驗(yàn)用藥品的使用需要準(zhǔn)確計(jì)數(shù)、專人管理、遵循方案、詳細(xì)記錄、多方核對(duì)等，甚至對(duì)記錄內(nèi)容應(yīng)包括“日期、數(shù)量、批號(hào)/系列號(hào)、時(shí)效期(如有)、和分配給試驗(yàn)用藥品和試驗(yàn)對(duì)象的特別編碼”都做了描述。
又在“申辦者”部分中詳述了“有關(guān)試驗(yàn)用藥品的資料”、“試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)、包裝、標(biāo)簽和編碼”、“研究產(chǎn)品供應(yīng)和管理”以及申辦者應(yīng)當(dāng)確保按時(shí)將試驗(yàn)用藥品送達(dá)研究者，保存運(yùn)輸、接收、分發(fā)、收回和銷(xiāo)毀記錄，有回收記錄和銷(xiāo)毀記錄等規(guī)定。
對(duì)于試驗(yàn)用藥品或器械的管理可以說(shuō)是事無(wú)巨細(xì)面面俱到，基本考慮到了可能會(huì)遇到的各種問(wèn)題，具有很強(qiáng)的可操作性。
6.文件資料管理
我國(guó)現(xiàn)行GCP與ICH-GCP對(duì)于文件資料管理最為明確的區(qū)別，即：
所有臨床試驗(yàn)資料我國(guó)現(xiàn)行GCP要求，研究者保存至臨床試驗(yàn)終止后5年，申辦方保存至臨床藥物批準(zhǔn)上市后5年。
而ICH-GCP年限要求為2年。
值得注意的是，我國(guó)現(xiàn)行GCP附錄2中所列需要保存的文件均為項(xiàng)目必須文件，在實(shí)際的臨床試驗(yàn)開(kāi)展中，往往會(huì)出現(xiàn)其他的文件需要備案留存，如受試者招募廣告、生物樣本保存記錄、數(shù)據(jù)質(zhì)疑表等。
相比于我國(guó)現(xiàn)行GCP只列出必須文件，ICH-GCP采取的是將可能出現(xiàn)的文件均列舉出來(lái)，其后標(biāo)注上“if used(如果使用)”、“where required”(有需要時(shí))、“if applicable”(如適用)等字樣加以區(qū)分。
中國(guó)加入ICH，意味著在藥品及醫(yī)療器械研發(fā)和注冊(cè)國(guó)際化道路上邁出了歷史性一步，CFDA在國(guó)際藥品及醫(yī)療器械研發(fā)和注冊(cè)技術(shù)要求領(lǐng)域有了發(fā)言權(quán)和參與決策權(quán)，我國(guó)大健康產(chǎn)業(yè)面臨挑戰(zhàn)的同時(shí)也獲得巨大的發(fā)展機(jī)遇。