2024年11月28日，國家藥監局發布《有源醫療器械熒光成像性能評估注冊審查指導原則（征求意見稿）》，具備熒光成像功能的有源醫療器械通常需要配合已上市的熒光造影劑共同使用，對于熒光成像的性能評估是評價產品安全性有效性的重要支持性資料之一。指導原則的發布，將幫助醫療器械注冊?人更好的預見風險，規劃和實施醫療器械注冊進程。
2024年11月28日，國家藥監局發布《有源醫療器械熒光成像性能評估注冊審查指導原則（征求意見稿）》，具備熒光成像功能的有源醫療器械通常需要配合已上市的熒光造影劑共同使用，對于熒光成像的性能評估是評價產品安全性有效性的重要支持性資料之一。指導原則的發布，將幫助醫療器械注冊人更好的預見風險，規劃和實施醫療器械注冊進程。
有源醫療器械熒光成像性能評估注冊審查指導原則（征求意見稿）
具備熒光成像功能的有源醫療器械通常需要配合已上市的熒光造影劑共同使用，對于熒光成像的性能評估是評價產品安全性有效性的重要支持性資料之一。本指導原則旨在指導注冊申請人科學合理地對有源醫療器械熒光成像功能進行定量評估，并整理形成注冊申報資料，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導原則是對具備熒光成像功能的有源醫療器械性能評估的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規、標準的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
熒光成像功能通常是指有源醫療器械利用光學分子影像技術，可以實現對被觀察物在體實時成像。工作原理主要是利用生物體內的細胞或熒光造影劑，應用特定波長的光波激發這些熒光物質，形成激發熒光成像；以及生物體內存在某些特殊的物質，在特定波長的光激發下，實現自發熒光成像。本指導原則主要描述具備激發熒光成像功能的有源醫療器械性能評估的原則性要求，如申報產品已有針對性的具體指導原則，其性能評估應同時滿足相應產品的指導原則。
本指導原則適用于具備熒光成像的有源醫療器械進行產品注冊和變更注冊時進行性能評估，包括申報資料中的部分要求，其他未盡事宜，應當參考相應產品的注冊審查指導原則。本指導原則適用于的產品名稱及分類編碼包括但不限于：眼底照相機16-04-05、眼科手術顯微鏡16-05-05、眼科激光診斷設備16-04-01、手術顯微鏡06-13-04、內窺鏡用冷光源06-15-01、內窺鏡攝像設備06-15-02、電子內窺鏡圖像處理器06-15-03。其他具備熒光成像功能的眼底觀察設備，開放式或微創式成像設備/系統，以及配合使用實現熒光成像功能的有源醫療器械也可參考本指導原則的適用部分。本指導原則不適用預期用于臨床檢驗實驗室的顯微設備及儀器；不適用預期于光動力治療、診斷的設備（與激發光敏劑等配合使用）。
二、注冊審查要點
（一）綜述資料
激發熒光成像技術主要利用熒光物質的光致發光原理：光源產生特定波長的激發光；少部分的激發光穿過組織并被熒光團吸收，熒光團吸收了特定波長的光子后，其外層電子將從穩定的基態直接躍遷到不穩定的激發態；在返回基態時，熒光團釋放出特定波長的發射光（即熒光），發射光的很少一部分將離開組織，濾波器允許發射光進入相機并被傳感器檢測到。激發熒光成像過程中，常見的熒光造影劑包括：熒光素鈉（SF）、吲哚菁綠（ICG）、亞甲基蘭（MB）等。
應描述產品的主要功能、各組成部件的功能、顯示功能以及區別于同類產品的特征。主要功能應重點描述配合使用的熒光造影劑、成像部位及臨床應用情形。應結合熒光成像的光路設計圖描述各組成部件的功能，光源的信息及熒光成像的過程。顯示功能應描述圖像的種類，如彩色圖、熒光圖、融合圖。應詳細描述區別于同類產品的特征，列表說明申請注冊產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、光源特征、熒光造影劑、熒光成像的性能參數以及適用范圍等方面的異同。應提交配合使用的熒光造影劑的產品說明書。
具備熒光成像功能的有源醫療器械適用范圍的表述在符合專項產品指導原則的同時，還應明確申報產品具備熒光成像功能，且需要與已批準上市且應用部位一致的熒光造影劑配合使用。
（二）研究資料
1.產品性能研究
有效性研究是評估申報產品的熒光成像性能的重要內容，申請人應當提供能夠反映產品熒光成像能力的研究資料，可以是申報產品臨床前的體內外試驗（離體及在體的動物試驗、臺架試驗等）、臨床經驗數據、臨床研究數據等一項或多項研究所獲得數據的分析和總結。注冊申請人若是利用前代產品已有的研究數據、經驗數據作為證明申報產品熒光成像性能的支持性資料，應提交詳細的等同性分析報告，可參考本指導原則臨床評價資料部分的內容。
在申報產品的設計開發階段，注冊申請人應當對熒光成像功能開展實驗室研究風險評估，且經過適當的風險評估后，根據申報產品的工作原理、臨床應用情形等實際情況決策開展定量評估熒光成像的性能，進而決策評價類型。
如1，申報產品若為眼底照相機，與ICG/SF配合使用，僅獲取單幀熒光圖像用于觀察血供。注冊申請人可以僅評價靈敏度（檢測限）、線性范圍、精密度。
如2，申報產品若為內窺鏡攝像系統，與ICG/SF/MB配合使用，用于術中持續成像或標記等。注冊申請人應對光源、光接受探測器、圖像處理功能等開展系統性評價，用于反應申報產品的熒光成像能力。
1.1評價類型
體外模型（1.1.1和1.1.2所述）以客觀評價為主，多用于反應靜態評價指標，如產品技術要求中對光源及設備成像的性能的要求。因此方法學驗證是衡量測試方法的穩定性、有效性、可重復性的有效手段，注冊申請人應當提交相應的研究資料證明測試方法可用于評價申報產品的有效性。
動物試驗（1.1.3所述）多用于結合臨床操作者的主觀感受反應動態評價指標，更適合于評價產品技術要求中熒光圖像融合的性能。
本指導原則舉例三種評價類型，注冊申請人也可以根據申報產品的工作原理、結構組成、擬申報的適用范圍等實際特征決策開展一種或多種類型的評價方法，也可以自定義其他評價方法。
決策評價類型時，本著最小負擔原則，注冊申請人還可根據申報產品的實際情況及臨床評價的策略選擇適當的評價方式。如，前代/同類產品已在境內獲證，且已通過體外研究開展過定量評價，體內研究提供的圖像可以作為客觀評價的補充，用于證明可滿足臨床使用需求，具體見臨床評價部分的要求。
1.1.1注冊申請人決策通過體外模型（仿體/工裝）用于評價熒光圖像質量時，應詳細說明設定依據并論述合理性，可以是公開發表的文獻或專利或實驗室研究，也可以是已經公開發布的相關標準等。研究報告應給出工裝/仿體的基本信息，至少應包括：尺寸、形狀、規格、材料、圖示、性能參數的要求、能夠實現的測試目的及內容。測試方法至少描述測試條件及步驟、考察的參數、術語定義。同時，試驗設計要考慮測試目的、內容、周期及使用方式等能否滿足臨床使用情況。
1.1.2注冊申請人決策通過配置含熒光造影劑的生物樣本用于評價熒光圖像質量時，試驗設計應參照體外模型中給出基本試驗信息（如樣本制作方式，方法學測試方案、測試目的及評價指標等）。試驗設計應充分考慮模擬臨床使用情形，還應合理制定評價指標反應申報產品的熒光成像能力，如靈敏度（檢測限）及線性范圍/非線性范圍、精密度、熒光探測深度、熒光圖像融合度的精度和同步率（若適用）等。舉例見附件1。
1.1.3注冊申請人決策利用動物試驗開展有效性評價時，可參考《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則》（2021年修訂版）；同時動物試驗研究方案設計及實施與質量保證應滿足《醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》中的要求。動物試驗的設計和評價應以滿足臨床需求為導向，盡可能模擬臨床使用情形，可參考相關臨床專家共識和指南。舉例見附件2。
1.2評價指標
注冊申請人應整體考量試驗目的，合理設定評價指標。熒光造影劑與組織的結合特性及代謝情況、激發光及發射光的質量、光接受探測器的性能、圖像處理等是熒光成像的關鍵環節，同時生物組織內的應用環境也會影響熒光成像質量。決策研究方案時，注冊申請人應結合申報產品的臨床使用情形考察實現熒光成像功能可能存在的變量，如相機靈敏度、光源的性能（波長、功率/照明強度、亮度均勻性等）、測試材料（熒光造影劑、仿體材料）、測試距離、環境（熒光造影劑酸堿度、溫濕度）及其他測試條件下的因素。
在體外研究中，除評價申報產品的有效性還應驗證宣稱的工作距離范圍值。此外，試驗方案設計應當設置合理的梯度濃度范圍（熒光造影劑），通過調節不同成像高度，證明設備/系統的熒光圖像亮度值是一致的。
在體內動物試驗研究中，試驗方案設計還應評價器械靈活性、部位診斷準確性，還需要考察熒光造影劑的劑量（需要換算人體臨床常用范圍），設備超溫的影響（若適用），是否有其他影響熒光成像的干擾因素等。此外，熒光串擾是由于激發光泄漏進入熒光通道，常見的原因是光譜濾波不足或者激發光波長與熒光波長接近等。注冊申請人應當評估串擾的影響（如熒光造影劑濃度、工作距離等），并將相應的研究結果明確在產品說明書中供臨床使用參考。
1.3評價方式
注冊申請人應根據申報產品的實際特征，選擇合適的評價方式。既可以選擇對申報產品開展分段式評價，也可借鑒“黑盒測試”的思路對若干產品組合進行整體式評價。以內窺鏡成像系統實現熒光成像功能舉例說明，該類產品以組合形式應用臨床，其熒光成像的光路設計可能涉及多個申報產品，如內窺鏡用冷光源、內窺鏡攝像設備、電子內窺鏡圖像處理器、電子/光學內窺鏡等。若申報產品為內窺鏡攝像設備/電子內窺鏡圖像處理器，可單獨評價申報產品獲取熒光后的成像性能，也可與其他聯合使用的產品（內窺鏡用冷光源、電子/光學內窺鏡等）對熒光成像功能進行整體評價。
2.安全性研究
具備熒光成像功能的有源醫療器械應滿足通用的電氣和輻射安全要求。申請人還應識別產品光輻射的類型并確保光輻射得到合理控制，可參考《醫療器械光輻射安全注冊審查指導原則》的要求提交研究資料。研究方案應當結合申報產品的光源特征、臨床應用情形設計光輻射的性質、安全等級、光輻射危害等因素，研究報告應體現相應的研究內容、結果及分析，并提交相應的支持性資料。
3.產品穩定性研究
申請人可參考《有源醫療器械使用期限技術審查指導原則》選擇適當的評價路徑，應當提供能夠反映申報產品在整個生命周期內熒光成像功能的產品性能和安全仍符合預期要求的研究資料。如，若通過開展老化試驗預估產品的有效期，應重點評估試驗后產品技術要求中熒光功能的各項參數能否滿足要求。
（三）產品技術要求和檢驗報告
1.產品技術要求
性能參數應能夠體現申報產品熒光成像能力及特點并合理制定性能參數。激發光源的性能至少包括：激發光的光譜范圍、功率、光源數量及光源的復現性、不穩定度。成像設備的性能參數至少包括：熒光靈敏度、動態響應范圍、熒光通道響應特性、熒光圖像的信噪比、分辨力、亮度均勻性、視場范圍、成像畸變等。產品如能提供熒光圖像與彩色圖像融合圖，性能參數應至少明確融合精度及圖像同步率。軟件功能描述中應列明產品軟件中可以選擇的與熒光成像相關的所有功能，應涵蓋提供的所有圖像種類。
2.檢驗報告
同一注冊單元具備多種規格型號的，可提交典型性分析報告，應選擇功能最多的作為典型型號。其他要求應參考相應專項產品的指導原則。
（四）臨床評價資料
申報產品的熒光成像功能不屬于已列入《免于臨床評價醫療器械目錄（2021年）》（簡稱《目錄》）產品的功能，本指導原則定義的臨床評價方式是在通則的框架和基礎上，僅針對具備熒光成像功能的有源醫療器械可以進行同品種比對的技術審查要求進行細化。
注冊申請人可參考《醫療器械臨床試驗質量管理規范》《醫療器械臨床評價技術指導原則》《醫療器械等同性論證技術指導原則》《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》等相關要求開展申報產品的臨床評價并提供臨床評價資料。建議注冊申請人結合申報產品的臨床應用情形，風險和受益等，選擇合理的臨床評價路徑，論證其臨床應用的安全有效性。
1.同品種臨床評價的基本要求
1.1對比器械的選擇
注冊申請人通過同品種比對方式臨床評價時，可選用一個或多個同品種產品進行比對，宜優先選擇與申報產品適用范圍相同、技術特征及熒光成像的原理相同或盡可能相似的產品作為等同器械。如，只能配合SF預期用于視網膜血管及血液循環狀態的產品不宜選擇只能配合ICG預期用于觀察脈絡膜的血管及血液循環狀態的產品作為等同器械進行比對。
若申報產品的適用范圍、技術特征及熒光成像的原理與同品種產品差異較大，可作為可比器械進行同品種比對。
1.2適用范圍及臨床使用相關信息的對比
適用范圍通常為與已上市的熒光造影劑配合使用，用于診療過程中提供熒光圖像，應與熒光造影劑批準的預期用途及顯影部位保持一致。
對比申報產品和同品種器械在適用范圍以及臨床使用相關信息的相同性和差異性。建議重點考慮以下內容（包括但不限于）：
1.2.1適用部位：對比產品預期使用部位。
1.2.2配合使用的器械（若有）：對比配用的圖像處理器和光源。
1.2.3臨床用途：如存在多個不同光譜范圍的激發光源，需要配合不同的熒光造影劑共同使用，應分別對比相應的臨床預期用途。如，眼底照相機、眼科手術顯微鏡、共焦激光掃描設備等具有熒光模塊或者熒光功能的產品用于眼底成像時，可由兩種獨立的熒光成像功能分別實現相應的預期用途：配合SF預期用于視網膜血管及血液循環狀態；配合ICG預期用于觀察脈絡膜的血管及血液循環狀態，針對上述情況，注冊申請人應選擇等同器械分別比對。
1.3技術特征的對比
申報產品與對比器械技術特征的具體對比項目，建議重點考慮以下內容（包括但不限于）：
1.3.1結構組成與工作原理
需全面比對申報產品與同品種產品的結構組成與工作原理，應結合光路設計圖中的關鍵部件重點比對激發光源裝置（若有）、圖像傳感器的種類（如CCD或CMOS）、成像策略（同時/分時/通道成像）圖像處理裝置、控制單元、配合使用的成像附件（如攝像頭等若有）等。
1.3.2性能要求
若需要與其他醫療器械聯合使用實現熒光成像功能的產品，應以系統為單位評價申報的各成像模式下的性能參數。如內窺鏡圖像處理設備，注冊申請人需要明確配合使用的冷光源和電子/光學內窺鏡。各種工作模式的熒光功能與對比產品需重點對比以下性能參數，包括但不限于：
1.3.2.1影像類型：圖像需明確彩色圖、熒光圖、融合圖等類型；視頻需明確數字、模擬等輸出類型。
1.3.2.2光源特征：所有光源的類型（LED/氙燈/激光等）、光譜范圍/波長、能量參數（功率/照度等）、激發光源的功率復現性及穩定性。
1.3.2.3熒光圖像性能：圖像分辨率、信噪比、亮度均勻性、熒光分辨力、動態響應范圍、畸變、視場范圍、熒光串擾（偽熒光）。
1.3.2.4設備成像性能：靈敏度（檢測限）及線性/非線性范圍、探測深度。
1.3.2.5圖像處理性能：圖像類型、圖像融合精度及同步率。
1.4差異性部分的安全有效性證據
1.4.1同品種比對結果分析及差異性證據
申請人通過申報產品與同品種產品在適用范圍、技術特征、性能參數等方面進行比對，申報產品和同品種的差異可能對熒光成像質量產生影響時，當擬申報產品影響圖像質量的性能指標（應當為客觀測試數據）不差于對比產品時，可以認為擬申報產品圖像質量滿足預期的臨床應用要求；當擬申報產品影響圖像質量的性能指標差于對比產品，或者無法通過其他客觀測試數據等說明差異性部分不會對申報產品的圖像質量產生不利的影響，注冊申請人需要結合風險受益分析，并提供基于動物試驗/人體樣本的黑白熒光圖及融合后的熒光圖像樣本，且需要經過臨床使用人員開展評價予以確認申報產品的圖像質量能滿足臨床需求。
1.4.2同品種比對典型舉例：
1.4.2.1當申報產品和對比產品的圖像傳感器及成像策略不同，如采用單/雙/多相機實現同時成像或分時成像或通道成像，需從熒光成像性能的相關指標進行比對，如果申報產品性能差于同品種產品，需結合風險收益分析，并參考本導則的要求充分論證該差異對圖像質量的影響并提供相應的支持性證據，如動物試驗資料、臨床數據資料等。
1.4.2.2當申報產品和對比產品熒光成像功能中的圖像處理性能存在差異，需評價該差異對臨床使用需求的影響，需提供相應的動物試驗數據，當已有數據不能充分論證差異性時需考慮提供臨床數據。如，申報產品是需要配合其它醫療器械（內窺鏡、冷光源等）與熒光造影劑共同使用，預期用于在內窺鏡檢查和手術中將來自內窺鏡的圖像傳輸到監視器上的內窺鏡攝像設備。申報產品可同時配合兩種熒光造影劑（如，ICG和SF）呈現雙熒光融合圖像。對于單一熒光融合圖像功能，注冊申請人可選擇單獨配合某一熒光造影劑（如，ICG或SF）的兩種等同器械分別進行比對。對于雙熒光融合圖像功能，注冊申請人需要提交自身數據，可以是動物試驗、臨床研究數據等一項或多項研究作為支持性資料。
1.4.3圖像質量評價的要求
可以是離體動物試驗、體內動物試驗、仿體/體外模型、臨床經驗數據、臨床研究數據等一項或多項研究方法匯總形成評價報告。應比較1.3.2中適用的性能參數。
應分別對熒光成像的黑白圖、彩色融合圖像（若有）分別進行評價；且圖像樣本需具有典型性，選擇成像的部位應能代表申報的部位，應合理制定評價要求和接受準則。
試驗過程中需完整記錄整個試驗過程中所有原始信息資料，包括完整的過程記錄、醫生評價、照片/影像資料等。并按照評價要求對各項指標的評價結果進行匯總分析，并形成評價結論。
（五）產品說明書
注冊申請人應識別醫療器械在使用過程中的安全防護。明確導光束未在正常位置處時應當不出光或立即關光（包括可見照明光和激光）；攝像頭長時間固定不動時能識別狀態并定時關光等安全防護措施。
注冊申請人應當明確在研究方案中配合使用的熒光造影劑上市信息，如藥品上市許可持有人、生產企業、商品名、通用名稱、適應癥、用法用量、貯藏等。同時，應給出研究方案中熒光造影劑濃度的信息，至少包含檢測限及圖像峰值的對應數值，并給出推薦使用劑量范圍。
產品說明書還應根據申報產品的實際特點明確激發光源的信息。
三、參考文獻
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