醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，是指對(duì)擬申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進(jìn)行確認(rèn)或者驗(yàn)證的過(guò)程，其質(zhì)量影響著有效性和安全性的評(píng)價(jià)。為貫徹落實(shí)《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》( 國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)) 要求，加強(qiáng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督管理，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局( 以下簡(jiǎn)稱“國(guó)家藥監(jiān)局”) 于2016 年6 月8 日發(fā)布《總局關(guān)于開(kāi)展醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作的通告( 2016 年第98 號(hào)) 》，啟動(dòng)了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作。自98 號(hào)公告發(fā)布至2019 年7 月，國(guó)家藥監(jiān)局采用回顧性檢查方式，對(duì)在審的59 個(gè)三類醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和合規(guī)性實(shí)施了監(jiān)督檢查。通過(guò)檢查，嚴(yán)厲打擊了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)造假行為，保證了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)完整，確保了公眾用械安全。
1 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查依據(jù)及標(biāo)準(zhǔn)
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查依據(jù)為《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》( 食品藥品監(jiān)管總局令第4 號(hào)) 《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》( 食品藥品監(jiān)管總局令第5 號(hào)) 《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》( 原食品藥品監(jiān)管局令第5號(hào)) 以及體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則和體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則等現(xiàn)行有效的法律法規(guī)文件。
為保障監(jiān)督抽查工作的順利實(shí)施，更好地指導(dǎo)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作，國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)以上法規(guī)和文件，制定了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查程序》《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)》《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)》和《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查結(jié)果判定原則》。隨著《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》于2016 年6 月1 日頒布實(shí)施，國(guó)家藥監(jiān)局進(jìn)一步修訂了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)檢查要點(diǎn)( 2016 年) 》，并對(duì)檢查結(jié)果判定原則進(jìn)行了細(xì)化，使其更具有可操作性。
2 檢查基本情況
2.1 檢查人員情況
國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)監(jiān)督抽查產(chǎn)品類別特點(diǎn)，選派經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)、具有資格的檢查人員組成檢查組，每組4 ～ 6 人。現(xiàn)場(chǎng)檢查采取組長(zhǎng)負(fù)責(zé)制，檢查組成員包括醫(yī)療器械監(jiān)管、檢查、審評(píng)等部門人員，并根據(jù)檢查工作需要，邀請(qǐng)臨床試驗(yàn)專家參與。
2.2 抽查品種情況
國(guó)家藥監(jiān)局在選擇抽查項(xiàng)目時(shí)，綜合考慮了申報(bào)品種的類別、風(fēng)險(xiǎn)程度和進(jìn)口國(guó)產(chǎn)品種比例，抽查的59 個(gè)品種均為首次注冊(cè)的第三類醫(yī)療器械和進(jìn)口醫(yī)療器械在審項(xiàng)目。其中，46 個(gè)為醫(yī)療器械，13 個(gè)為診斷試劑; 45 個(gè)為國(guó)內(nèi)品種，14 個(gè)為進(jìn)口品種。國(guó)內(nèi)品種來(lái)自于17個(gè)省份，其中北京品種最多，為7 個(gè)，其次為廣東省和江蘇省，抽查的品種均為5 個(gè)，7個(gè)省份各抽查了1 個(gè)品種( 圖1) 。
2.3 抽查醫(yī)院情況
基于臨床試驗(yàn)單位的規(guī)模、地域以及承擔(dān)試驗(yàn)的數(shù)量等因素，每個(gè)品種抽取2 家臨床試驗(yàn)單位進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。抽查的118 家次醫(yī)院中，24 家次為軍隊(duì)系統(tǒng)醫(yī)院，其他的醫(yī)院分布在全國(guó)21 個(gè)省份( 圖2) 。
3 現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的主要問(wèn)題
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查共發(fā)現(xiàn)問(wèn)題695條，平均每個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目為12 條。每家臨床試驗(yàn)單位因臨床試驗(yàn)水平不一樣，存在的問(wèn)題數(shù)量有很大差異，最少的為2 條，最多的為15 條。問(wèn)題類型主要分為真實(shí)性問(wèn)題和規(guī)范性問(wèn)題，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。
3.1 真實(shí)性問(wèn)題
3.1.1 數(shù)據(jù)不能溯源
如: 手術(shù)記錄及術(shù)后病程記錄均未見(jiàn)使用受試產(chǎn)品及對(duì)照產(chǎn)品的相關(guān)信息; 臨床試驗(yàn)相關(guān)原始記錄缺失; 臨床試驗(yàn)樣本均由申請(qǐng)人提供，且不能溯源; 部分同源比對(duì)樣本在檢測(cè)用全自動(dòng)免疫分析儀中沒(méi)有源數(shù)據(jù); 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)無(wú)法溯源。
3.1.2 原始記錄與臨床試驗(yàn)報(bào)告或統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)不一致
如: 病程記錄顯示某受試者在術(shù)后第10 天發(fā)生切口感染，該數(shù)據(jù)為主要療效指標(biāo)，但臨床試驗(yàn)報(bào)告中顯示該患者未發(fā)生術(shù)后感染; 臨床試驗(yàn)用產(chǎn)品與注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品不一致; 臨床機(jī)構(gòu)可溯源的術(shù)后12 個(gè)月隨訪例數(shù)與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告隨訪例數(shù)不一致; 實(shí)際檢測(cè)樣本類型為血漿，臨床試驗(yàn)報(bào)告中樣本類型為血清; 受試者臨床診斷為中醫(yī)診斷，臨床試驗(yàn)報(bào)告中臨床診斷為西醫(yī)診斷; 部分臨床數(shù)據(jù)與現(xiàn)場(chǎng)提供的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)不一致; 注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤坏呐R床試驗(yàn)資料與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的試驗(yàn)資料不一致。
3.1.3 重復(fù)使用樣本
如: 臨床試驗(yàn)方案未規(guī)定可以多次使用同一人樣本; 陽(yáng)性試驗(yàn)樣本或/和陰性試驗(yàn)樣本為同一患者在同一天采集的樣本; 陽(yáng)性試驗(yàn)樣本或/和陰性試驗(yàn)樣本為同一患者分別在不同日期采集的樣本。
3.2 規(guī)范性問(wèn)題
3.2.1 臨床試驗(yàn)試驗(yàn)條件及準(zhǔn)備方面存在的問(wèn)題申請(qǐng)人在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前未向省局提交備案; 部分研究者未參加臨床試驗(yàn)培訓(xùn)。
3.2.2 倫理審查及知情同意方面存在的問(wèn)題修訂后的原始記錄表和臨床試驗(yàn)方案未經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審查或備案; 知情同意書(shū)由家屬或代理人代簽，受試者本人沒(méi)有簽字，也沒(méi)有相關(guān)說(shuō)明; 部分對(duì)照組受試者未簽署知情同意書(shū); 醫(yī)院未留存篩選失敗的病例的知情同意書(shū); 知情同意書(shū)修訂后，未經(jīng)受試者或其法定代理人重新簽名確認(rèn)。
3.2.3 方案執(zhí)行方面存在的問(wèn)題符合排除標(biāo)準(zhǔn)未排除; 個(gè)別受試者未按隨機(jī)表使用試驗(yàn)器械和對(duì)照器械; 未按臨床試驗(yàn)方案規(guī)定對(duì)檢測(cè)結(jié)果不一致的考核試劑和對(duì)照試劑同時(shí)進(jìn)行復(fù)測(cè); 未按臨床試驗(yàn)方案規(guī)定進(jìn)行隨訪或隨訪時(shí)間超窗;臨床試驗(yàn)方案規(guī)定樣本凍存時(shí)間不多于半年，但入選樣本凍存時(shí)間超過(guò)半年，甚至1 年; 編盲人員與試驗(yàn)人員為同一人; 破壞隨機(jī)，部分入組順序依據(jù)注射時(shí)間進(jìn)行，部分入組順序依據(jù)篩選號(hào)進(jìn)行。
3.2.4 安全性評(píng)價(jià)方面存在的問(wèn)題受試者臨床試驗(yàn)期間，部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常且有臨床意義，未記錄為不良事件; 隨訪記錄表明受試者試驗(yàn)期間有不良事件發(fā)生，但分中心小結(jié)報(bào)告中未記錄。
3.2.5 受試產(chǎn)品管理方面的問(wèn)題無(wú)受試產(chǎn)品的交接記錄; 無(wú)受試產(chǎn)品運(yùn)輸、儲(chǔ)存條件的相關(guān)記錄; 無(wú)受試產(chǎn)品的儲(chǔ)存溫度記錄。
3.2.6 臨床試驗(yàn)用樣本管理方面存在的問(wèn)題樣本的保存、使用、留存和銷毀的各環(huán)節(jié)無(wú)原始記錄; 臨床試驗(yàn)用血液樣本來(lái)源于其他醫(yī)院，醫(yī)院之間樣本交接無(wú)記錄。
4 監(jiān)督抽查結(jié)果及處理情況
第98 號(hào)公告發(fā)布后，企業(yè)通過(guò)自查，開(kāi)始主動(dòng)撤回醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目，至2017 年12 月，共有291 家企業(yè)撤回524 個(gè)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目。
抽查的59 個(gè)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目中，14個(gè)項(xiàng)目存在真實(shí)性問(wèn)題。其中，6 個(gè)項(xiàng)目為醫(yī)療器械，8個(gè)項(xiàng)目為診斷試劑; 9 個(gè)項(xiàng)目為國(guó)內(nèi)品種，5 個(gè)項(xiàng)目為進(jìn)口品種( 圖3) 。存在真實(shí)性問(wèn)題的醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目共涉及20 家次臨床試驗(yàn)單位。針對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，國(guó)家藥監(jiān)局采取不同的處理方式。存在真實(shí)性問(wèn)題的醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目，依據(jù)《中華人民共和國(guó)行政許可法》《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》等相關(guān)規(guī)定，對(duì)相應(yīng)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)不予注冊(cè)，并自不予注冊(cè)之日起一年內(nèi)不予再次受理; 對(duì)不涉及真實(shí)性但存在合規(guī)性問(wèn)題的醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目，會(huì)結(jié)合注冊(cè)申請(qǐng)資料和臨床試驗(yàn)監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)項(xiàng)目的安全性和有效性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，按照相關(guān)規(guī)定開(kāi)展審評(píng)審批。
5 結(jié)語(yǔ)
通過(guò)查處臨床試驗(yàn)弄虛作假和糾正違規(guī)行為，監(jiān)督抽查工作對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程中存在的違法違規(guī)行為起到了“利劍高懸”的巨大震懾作用，確保了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性。但由于醫(yī)療器械種類繁多，產(chǎn)品跨度大，行業(yè)發(fā)展快，而醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作起步晚，開(kāi)展時(shí)間短，目前醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作仍面臨一些問(wèn)題，如: 檢查員數(shù)量少，檢查經(jīng)驗(yàn)和能力不能適應(yīng)檢查需求; 檢查與審評(píng)工作銜接不充分，檢查針對(duì)性不強(qiáng); 監(jiān)督抽查體系不夠完善，缺少對(duì)臨床試驗(yàn)單位的跟蹤監(jiān)督等。
為充分保證檢查進(jìn)度和質(zhì)量，有效使用檢查資源，更好地為審評(píng)工作服務(wù)，并促進(jìn)臨床試驗(yàn)單位對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量重視，今后的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查工作需繼續(xù)加強(qiáng)檢查員法律法規(guī)、業(yè)務(wù)知識(shí)、檢查技能等方面的培訓(xùn)，提升檢查人員的專業(yè)素質(zhì)和工作能力，保證檢查工作質(zhì)量;建立基于風(fēng)險(xiǎn)和審評(píng)工作需要的檢查模式，以問(wèn)題為導(dǎo)向，確定檢查重點(diǎn)，提高檢查效率; 完善醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)監(jiān)管體系，加強(qiáng)跟蹤監(jiān)督，引導(dǎo)臨床試驗(yàn)單位改進(jìn)和完善臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理體系，提升我國(guó)醫(yī)療器械研發(fā)水平。