引言：考慮到兒童身體處于生長發育階段，兒童用醫療器械產品注冊工作要求與常規醫療器械產品有較大差異，對醫療器械的安全性要求更高，我們一起來看一下具體要求。
兒科醫療器械產品比一般產品的要求更苛刻，那么兒科醫療器械研發到底應該注意些什么問題，近日國家藥監局發布的《兒科醫療器械產品注冊技術審查指導原則（征求意見稿）》，對兒科醫療器械產品注冊及設計、生產具有重要指導價值。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下、其內容主要參考FDA 2014年03月24日發布的《兒科醫療器械上市前評估行業和食品藥品監督管理局員工指南》和國家局發布的《兒科人群藥物臨床試驗技術指導原則》（2016年第48號）。隨著法規和標準的不斷完善，以及認知水平和技術能力的不斷提高，相關內容也將適時進行修訂。另外，為了保證可讀性，本指導原則的部分內容有意留有冗余信息。
本指導原則旨在讓初次接觸該類產品的注冊審評人員對產品機理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術審評人員在產品注冊技術審評時把握基本的尺度，對產品安全性、有效性作出系統評價。
附件：
兒科醫療器械產品注冊技術審查指導原則
（征求意見稿）
本指導原則旨在規范和明確兒科醫療器械產品技術審評過程的審查要求，并為注冊申請人提交兒科醫療器械產品申報資料提供具體指導。本指導原則，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行。如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。本指導原則是在現行法規及當前認知水平下制定的，隨著法規的不斷完善和科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。
本指導原則適用于兒科醫療器械產品注冊的申報，包括第二類、第三類醫療器械產品。兒科醫療器械產品是指預期使用人群為兒科群體的醫療器械。
低出生體重指的是新生兒體重低于2.5Kg
極常低出生體重指的是新生兒體重低于1.5Kg
青春期前年齡通常為11-13歲范圍。
由于用于確定兒科人群的年齡上限因專家而異，目前本指導原則采用《兒科學》中（第九版人民衛生出版社）的標準。
三、兒科醫療器械評價一般原則
（一）一般通常采用和評價其他醫療器械相同的方式和途徑來評價兒科群醫療器械的安全性和有效性。考慮到兒科醫療器械的特殊性，需要特別考慮的事項還包括（不限于）：
（二）兒科人群是特別弱勢的群體，因此需要采取特定措施保護兒科臨床試驗中受試者的安全。鑒于各種原因，成人器械可能不適合用于兒科受試者，或者可能需要特定的設計變更和/或特定的說明書和標簽以便更適合在兒科群體中使用。兒科醫療器械在開發時還應考慮以下因素：
尤其應考慮體重、體型、生理和神經發育以及神經肌肉協調能力不同對醫療器械使用中的影響。醫療器械的種類繁多，注冊申請人應根據器械的類型、目標人群及預期用途開展相應的臨床前研究：如動物實驗等。
兒科醫療器械的臨床評價需按《關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）的要求進行。臨床評價應全面、客觀，可通過多種手段收集相應數據，臨床評價過程中收集的臨床性能和安全性數據、有利的和不利的數據均應納入分析。臨床評價的深度和廣度、需要的數據類型和數據量應與產品的設計特征、關鍵技術、適用范圍和風險程度相適應，也應與非臨床研究的水平和程度相適應。臨床評價應對產品的適用范圍（如兒童年齡亞組、適用部位、與人體接觸方式、適應癥、疾病的程度和階段、使用要求、使用環境等）、使用方法、禁忌癥、防范措施、警告等臨床使用信息進行確認。注冊申請人通過臨床評價應得出以下結論：在正常使用條件下，產品可達到預期性能；與預期受益相比較，產品的風險可接受；產品的臨床性能和安全性均有適當的證據支持。（一）列入《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》產品的臨床評價要求對于列入《免于進行臨床試驗的醫療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）產品，注冊申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說明。具體需提交的臨床評價資料要求如下：1、提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料；2、提交申報產品與《目錄》中已獲準境內注冊醫療器械的對比說明，對比說明應當包括《申報產品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械對比表》和相應支持性資料。提交的上述資料應能證明申報產品與《目錄》所述的產品具有等同性。若無法證明申報產品與《目錄》產品具有等同性，則應按照本指導原則其他要求開展相應工作。對于在《目錄》中產品，若聲稱增加兒科人群作為新的適用人群，即“產品描述”與《目錄》中產品存在差異，則應通過“同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價”或提供相應的臨床試驗或驗證性資料。（二）通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價要求同品種醫療器械是指與申報產品在基本原理、結構組成、制造材料（有源類產品為與人體接觸部分的制造材料）、生產工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業標準、預期用途等方面基本等同的已獲準境內注冊的產品，推薦應特別關注適用的兒科群體的階段是否相同。申報產品與同品種醫療器械的差異不對產品的安全有效性產生不利影響，可視為基本等同。注冊申請人通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價，證明醫療器械安全、有效的，需首先將申報產品與一個或多個同品種醫療器械進行對比，證明二者之間基本等同。對比內容包括定性和定量數據、驗證和確認結果，應詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響，應通過申報產品自身的數據進行驗證和/或確認，如申報產品的非臨床研究數據、臨床文獻數據、臨床經驗數據、針對差異性在中國境內開展的臨床試驗的數據。相應數據的收集和分析評價應符合《醫療器械臨床評價技術指導原則》要求。2.同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據的收集臨床試驗或臨床使用獲得的數據（以下簡稱臨床數據）可來自中國境內和/或境外公開發表的科學文獻和合法獲得的相應數據，包括臨床文獻數據、臨床經驗數據。注冊申請人可依據產品的具體情形選擇合適的數據來源和收集方法。此外若采用境外已有兒科人群醫療器械臨床試驗數據，應有充分證據表明流行病學、病因、種族等均不存在顯著差異。臨床文獻數據的收集應保證查準、查全文獻。臨床文獻的檢索和篩選應具有可重復性。文獻檢索和篩選人員應當具有相應的專業知識和實踐經驗。臨床經驗數據收集應包括對已完成的臨床研究、不良事件、與臨床風險相關的糾正措施等數據的收集。上述評價路徑均應符合《醫療器械臨床評價技術指導原則》要求。注冊申請人應將納入分析的數據按照公認的臨床證據水平評價標準（如牛津循證醫學中心制定的臨床證據水平評價標準等）進行分級。對于不適于進行產品有效性評價的部分臨床數據，如適用，可用于產品安全性評價。根據數據類型、數據質量的不同，可將收集的臨床數據歸納成多個數據集。注冊申請人亦可根據不同的評價目的分別建立數據集，如某些產品的臨床性能和/或安全性存在人種差異，為評價中國人群使用該產品的安全性和/或有效性，可建立中國人群的數據集。需選擇合適的數據分析方法對不同的數據集進行統計分析。多個研究結果組成的數據集的分析方法包括定性分析和定量分析。綜合不同數據集的分析結果，評價申報產品是否在正常使用條件下，產品可達到預期性能；與預期受益相比較，產品的風險是否可接受。兒童不是成人的縮影。兒科人群的臟器結構和生理功能與成人不同，即使在兒科人群的不同年齡段,其軀體和心理特征也存在一定差異，難以利用成人臨床試驗數據證明兒科人群用器械的安全性和有效性，甚至在同屬兒科人群范圍內，多數情況下也不能完全由大年齡段人群的數據直接推導于小年齡段人群，特別是新生兒。對于支持批準用于特定年齡段兒童的器械，應有相應的兒科人群臨床試驗數據予以支持。因此，規范兒科人群醫療器械臨床試驗的關鍵環節，對于保護受試者的權益，獲得質量良好的研究數據，確保兒科患者用醫療器械的安全性和有效性十分重要。
另一方面，與成人臨床試驗相比，兒科人群臨床試驗在倫理學考慮、入選操作和評價方法等諸多方面具有特殊性，并存在一定的困難，特別在兒科患者中開展大規模的臨床試驗難度更為突出。因此，充分利用已有的成人研究數據，采用新的研究方法，例如基于模型和模擬等，按照數據特征的同質性從成人向目標兒科人群逐步外推，可以最大程度減少兒科人群不必要的重復研究，獲得最大信息量的知識，用于支持全面的科學評價。
若上述兩條評價路徑均不能充分證明器械的安全性和有效性，應進行臨床試驗。此外，需進行臨床試驗的情形還包括（不限于）：成人人群的疾病預后、嚴重程度或癥狀可能與兒科人群顯著不同，可能無法較好的了解器械帶來的新的影響，或者可能存在特定于兒科人群的風險，成人的臨床試驗數據無法推導于各年齡段兒科人群中，因此需全面系統地進行兒科人群醫療器械臨床試驗，充分評估兒科醫療器械的有效性和安全性；臨床前動物試驗、文獻或成人臨床試驗等來源的支持性信息不足以確定兒科適應癥的安全性和有效性；成人數據不足以預測兒科適用范圍內的風險和不良事件；需要兒科數據確認設計變更（一般器械變更適用于兒科時）；由于兒童亞群的體重、體型、生理和神經發育都有所不同，并且隨著兒童的成長而改變，因此可能需要臨床數據評估各個亞組的安全性和有效性需要兒科數據，以制定適合年齡的治療方案。
對于在中國境內進行臨床試驗的兒科醫療器械，其臨床試驗應在相應的臨床試驗機構內，按照醫療器械臨床試驗質量管理規范的要求開展。注冊申請人在注冊申報時，應當提交臨床試驗方案和臨床試驗報告。對于在境外進行臨床試驗的進口醫療器械，如其臨床試驗符合中國相關法規、注冊技術指導原則中相應技術要求，如樣本量、對照組選擇、評價指標及評價原則、療效評價指標等要求，注冊申請人在注冊申報時，可提交在境外上市時提交給境外醫療器械主管部門的臨床試驗資料。資料至少應包括倫理委員會意見、臨床試驗方案和臨床試驗報告，申請人還需提交論證產品臨床性能和/或安全性是否存在人種差異的相關支持性資料。對于列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》中的醫療器械應當在中國境內進行臨床試驗。
2.1擬用于成人和兒科人群共用的醫療器械，應考慮初步獲得成人安全性或潛在獲益的臨床試驗數據后再啟動兒科人群臨床試驗。2.2如果成人臨床試驗預期有較大的安全性風險，應考慮在成人醫療器械上市后獲得充分安全數據后再啟動兒科人群臨床試驗。
由于器械帶來的風險可能因特定兒科亞組而異，因此應通過執行風險評估確定每個目標兒科亞組的風險類型。評估風險時，應該考慮以下關鍵因素：
- 可能已在成年患者中證實或者基于其他臨床或臨床前研究預期的器械的安全性和有效性
- 兒科醫療器械臨床試驗時，在滿足評價要求的前提下，盡可能遵循“樣本量最小、標本最少、痛苦最小”的原則。
臨床試驗機構應盡量為參與試驗的兒科受試者提供舒適安全的環境，配備適于兒科護理的人員和設備，及特定緊急措施（如尺寸合適的氧氣和復蘇裝置以及不良反應的藥物。）對于兒科受試者如恐懼、疼痛、與父母家庭分離、對生長發育的影響等這些成人試驗中不被考慮的風險、痛苦應降至最低，并建立風險控制計劃。參與兒科人群醫療器械臨床試驗的研究者應了解所有相關的臨床前數據，并需要接受良好培訓，具有兒科專業知識及研究經驗，具備判斷、處理和評價兒科不良事件的能力，特別是對緊急而嚴重的不良事件。
倫理委員會負責對倫理審查工作的檢查、督導或日常監督管理，對受試者的權益保護發揮機器重要的作用。審查兒科人群醫療器械臨床試驗的倫理委員會的組成應包括具備兒科臨床醫學和接受過兒童心理學專業培訓的人員，以及律師和社區代表（幼兒園或學校老師、育有與受試人群同年齡段子女的人員）。通常，倫理委員會批準兒科醫療器械臨床試驗的條件包括：盡量不超過最小風險；雖超過最小風險，但是對受試者具有可預見的直接獲益，或可能揭示該疾病人群的重要知識，或可以通過該試驗揭示預防或消除嚴重影響兒科人群健康的醫學問題的方法。
知情同意的過程在臨床試驗過程中非常重要。影響兒科人群知情同意的因素包括：
- 受試者的法律地位（脫離父母而獨立生活或成熟的未成年人）
- 兒科研究參與者、父母、監護人和合法授權代表的理解水平等。
兒科人群參加醫療器械臨床試驗前必須獲得他們父母/法定監護人的知情同意。知情同意的規定必須在試驗方案中提前寫明并需要得到倫理委員會的審核批準，包括是否需獲得父母雙方知情同意，或是否僅需獲得一方知情同意，或是否允許法定監護人知情同意，以及是否允許在未獲得父母/法定監護人知情同意時即可開始的緊急狀況下的試驗。一般而言，家長決定他們的孩子是否參加臨床試驗是一種兩難的選擇，特別是當他們的孩子正處于危及生命的疾病中時，決定會變得更加艱難。因此，在與家長進行知情同意和交流的過程中，除了清楚的告知家長試驗預期的風險與獲益外，還應特別關注家長的意識及情緒，以免他們在不恰當的精神狀態下做出是否同意參加臨床試驗的決定。
兒科受試者知情同意的年齡界限目前還沒有統一標準。在我國一般10周歲以上（含10周歲）的兒科人群可以參與知情同意并簽署知情同意書。需要注意的是，對于一些特殊疾病，如智力認知發育障礙，能否參與或簽署知情同意取決于能力而不僅是年齡。在決定兒科受試者本人是否參與或簽署知情同意時，應提出充分的依據，并由倫理委員會審核確定目標受試者是否具有知情同意的資質。如果倫理委員會審核確定某試驗需要兒科受試者本人知情同意，那么受試者本人的意愿就十分重要，并且應在整個試驗過程中持續地關注。如果兒科受試者本人不同意參加試驗或中途決定退出試驗，那么即使父母/法定監護人已經同意參加或愿意繼續參加，也應以受試者本人的決定為準。當受試者表達不愿繼續參加試驗時，研究者應仔細了解情況，確認是其自愿做出的決定。通常，兒科人群醫療器械臨床試驗不應入選需要特殊護理或者需要法院/社會福利機構監管的兒科人群（除外專門針對這些人群開展的臨床試驗），因為這些人群可能在倫理中缺失部分保護。口頭征求同意是對不滿足簽署知情同意資質的兒科受試者的一種告知并知情方式，利于受試者對試驗的依從性，但不可作為替代簽署知情同意的方式。
臨床試驗的招募應遵循均衡分布的原則。受試者招募時不應受到經濟狀況、種族、性別等因素的影響，不應直接或間接誘導潛在受試者參加試驗，除非需要招募某類特殊人群，不應直接或間接誘導潛在受試者參加試驗，不得隱瞞風險或夸大獲益。應在試驗方案中詳細寫明招募方式，并需要經過倫理委員會的審核批準。
鼓勵在兒科人群醫療器械臨床試驗中納入保險賠償機制。應在試驗方案中詳細寫明保險與補償方式，需要倫理委員會審核批準。試驗過程中發生意外醫療事件時，相關機構和研究者有義務對受試者提供緊急醫療救助。并應在知情同意書中明確緊急醫療救助和隨后的醫學治療的范圍以及由誰承擔費用。
兒科人群屬于弱勢群體，為了保證兒科受試者的權益，確保試驗的完整性和可信性，應根據試驗用器械的特點、適應癥人群、試驗操作難度等情況進行全面的風險評估兒科醫療器械臨床試驗。試驗中應定期對試驗數據進行分析評價，確保受試者安全和利益，并根據器械特點、適應癥人群、試驗操作難度等情況進行全面的風險評估。針對一些高風險兒科醫療器械（如植入類器械），兒科人群臨床試驗的隨訪時間通常較成人試驗長，應在臨床試驗方案中對可能受到影響的目標器官或功能以及隨訪時間及方法進行明確規定，用以觀察手術和器械對生長發育的短期和長期影響。
臨床試驗的兒科人群如何按年齡分層目前并沒有統一的規定，在我國《兒科學》（人民衛生出版社第九版）中基于我國兒科人群生長發育變化特點劃分了年齡分期，可以作為我國兒科人群醫療器械臨床試驗受試者年齡分層的參考。此外，兒科受試者年齡分層還應從兒科人群生長發育變化特點、目標適應癥易感人群、使用器械安全性等方面綜合分析。除所屬年齡分層亞組，從受試者體重、體型、生理和神經發育以及神經肌肉協調可能更有利于試驗的開展。例如，耳蝸植入物，可能由于其尺寸不合適而不可在特定兒科亞組中使用，或者可能由于兒童處于某神經發育階段而不適合在特定兒科亞組中使用。因此，在設計臨床試驗時，年齡可用作初步近似值，但應考慮其他因素以進一步確定適當人群。但不建議在缺乏依據的情況下在全部年齡段內開展試驗。若年齡跨度較大，招募時應盡量使各年齡受試者在層內均勻分布，若無法實現均勻分布，應說明理由。對于特定年齡段的特殊疾病，應主要從該年齡段選擇受試者。臨床試驗的臨床數據要能支持兒科適應癥，則應盡可能收集每個目標兒科亞組的數據，且盡量使各年齡受試者在層內均勻分布。對于特定年齡段的特殊疾病，應主要從該年齡段選擇受試者。在某些情況下，可以確定預期益處和安全性，而無需在每個亞組中進行單獨研究應充分論證。舉例如下： 根據受試者發育的實際情況（例如，體重、身高、體質量或表面積）確定是否與器械匹配。
生長對器械的影響，反之亦然；兒童體型發育速度是否會超過器械，是否可能需要進一步干預。器械技術進步的影響（例如，是否可以輕松升級器械？）青春期階段（例如，青春期前和青春期、乳房發育可能影響器械放置）
應確定疾病/病癥對兒科患者的影響，并考慮以下因素：應考慮目標兒科亞組的預期行為并預測器械的潛在影響。例如，患有學習障礙的青少年可能無法與某些器械很好地交互，并且可能需要額外幫助或替代療法。
應考慮兒科亞組的心理社會因素。對于一些兒科器械試驗，家庭結構和環境是需要考慮的重要因素，包括各家庭成員的支持程度以及主要照顧者的人選問題。
每個兒科亞組將有不同的需求；因此，應在器械設計和使用中考慮這些因素。我們建議考慮每個目標亞組的以下方面：安全有效操作器械所需的年齡和成熟度，特別是在青少年中，尤其是在器械的放置、合規性和使用方面。植入式器械的手術因素，對于每個目標兒科亞組，建議評估：與組合產品有關的特殊問題，如藥物/器械交互作用的可能性兒科醫療器械臨床試驗中對照組的設立需考慮總體設計的科學性以及受試者風險與獲益等因素，確保不會將受試者置于額外的風險之中。不管采用一種標準治療或對比器械作為對照，或者患者自身對照等方式，在臨床試驗方案中均需提供明確的設計依據。
兒科人群的生理和心理發育程度不同，影響其對病癥和治療的理解程度及主觀體驗。常用于成人臨床試驗的評價指標可能并不適用于兒科人群，特別是那些需要良好配合和充分理解的指標，例如，疼痛及緩解程度評估等。因此，需要針對目標受試者的認知水平采用適宜的評價方法。
說明書及標簽的編寫應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）及相關要求。應特別注意：
1.產品描述：許多器械和器械配件有不同的型號、尺寸、形狀和材料，以及不同的操作模式和需要不同程度用戶界面的不同的復雜程度。說明書和標簽中應該描述推薦用于兒科亞組的各種選項，并且在可行的情況下以年齡、體重或其他適當標準以表格形式呈現這些選項。
2.產品結構：應明確產品的結構及組、配件，明確產品及各組、配件功能；明確產品的性能指標及參數，明確外形尺寸及安裝尺寸等。
3.預期用途：若器械預期用于兒科人群，則應該在說明書和標簽中清楚定義適應癥和目標人群。適應癥可以是一般適應癥（例如切割、凝固、消融）或特異性適應癥（例如，膀胱輸尿管反流的治療）。目標人群可以是廣泛人群范圍（例如，所有年齡的兒童和成人）或受限人群范圍（例如，6-9個月的嬰兒）
本指導原則編寫參考依據：
（一）《醫療器械監督管理條例》（國務院令第650號）
（二）《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）
（三）《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）
（四）《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）
（五）《關于發布醫療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）
（六）《關于發布醫療器械臨床評價技術指導原則的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）
（七）《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局 中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會令第25號）
（八）國家食品藥品監督管理部門發布的其他規范性文件
（九）其他相關法規文件及標準