去年，藥監局發布了《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則》。本指導原則適用于《醫療器械注冊管理辦法》規定需在中國境內進行臨床試驗的冠狀動脈藥物洗脫支架。本指導原則適用于所含藥物屬化學藥物，以金屬支架為支架平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗。
去年，藥監局發布了《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則》。本指導原則適用于《醫療器械注冊管理辦法》規定需在中國境內進行醫療器械臨床試驗的冠狀動脈藥物洗脫支架。本指導原則適用于所含藥物屬化學藥物，以金屬支架為支架平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗。以下是指導原則的詳細內容：
《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗指導原則（2018年第21號）》
為了進一步規范冠狀動脈藥物洗脫支架產品上市前的臨床試驗，并指導該類產品申請人在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備，制訂本指導原則。
本指導原則系對冠狀動脈藥物洗脫支架產品臨床試驗的一般要求，申請人可依據具體產品的特性對臨床試驗方案的內容進行充實和細化。本指導原則雖然為該類產品的臨床試驗及申請人在申請產品注冊時臨床試驗資料的準備提供了初步指導和建議，但不會限制醫療器械相關管理部門及該類產品的技術審評、行政審批，以及申請人對該類產品臨床試驗資料的準備工作。
本指導原則是在現行法規以及當前認知水平下制訂的，隨著法規的不斷完善，以及冠狀動脈藥物洗脫支架技術以及介入、診治技術的發展、提高，本指導原則相關內容也將進行適時調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于《醫療器械注冊管理辦法》規定需在中國境內進行臨床試驗的冠狀動脈藥物洗脫支架。
本指導原則適用于所含藥物屬化學藥物，以金屬支架為支架平臺的冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗。對于其他產品，如支架中含有生物技術成分（如細胞或基因治療、單克隆抗體等）以及其他生物材料支架平臺（如醫用高分子材料、生物陶瓷材料和生物復合材料支架，或生物可降解和吸收材料支架）制成的支架（或模架Scaffold），可參考本指導原則中適用的內容開展臨床試驗。
二、基本原則
冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗應符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》及其他相關法律、法規的規定。進行上市前臨床試驗的冠狀動脈藥物洗脫支架應已完成必要的、科學的實驗室研究和動物實驗驗證，且研究結果可基本證明產品的安全性和初步可行性。
三、臨床試驗方案
（一）臨床試驗目的
冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的目的是評價試驗用藥物支架是否具有預期的安全性和有效性。由于不同的藥物支架，其臨床治療目的可能不同，臨床試驗中選擇的安全性和有效性評價指標也可能不同，因此申辦者應在臨床試驗方案中詳細說明試驗目的，并應有公認的醫學文獻資料支持。
（二）臨床試驗總體設計
冠狀動脈藥物洗脫支架產品的臨床試驗分為可行性試驗和確證性試驗。
1. 可行性試驗
臨床試驗方案的設計應以保證受試者的安全為目的，強調以科學的嚴謹性為原則。冠狀動脈藥物洗脫支架應首先進行可行性試驗研究，以便根據逐漸積累的結果對后期的確證性試驗設計提供相應的信息。
可行性試驗應有清晰和明確的研究目標。
申辦者在設計臨床試驗方案前應對是否需進行可行性試驗做充分論證。
可行性試驗適用性示例：
（1）申請人尚無冠狀動脈藥物洗脫支架批準上市，申報產品為企業首次擬申請上市的藥物支架產品，應進行可行性試驗。
（2）申請人已有冠狀動脈藥物洗脫支架批準上市，申報新的藥物支架產品上市時：
①產品中藥物（包括采用新的衍生物）、涂層（成分、比例等）與已批準產品相比發生改變時，應進行可行性試驗。
②支架金屬平臺材料在中國境內首次應用于冠狀動脈藥物洗脫支架產品，應進行可行性試驗。
③支架金屬平臺材料在中國境內非首次應用于冠狀動脈藥物洗脫支架產品，申請人擬申請此類金屬平臺材料制成的藥物支架產品上市時，若申請人對支架平臺原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產品主要性能等方面進行了評價（附錄I），證明了申報產品金屬平臺原材料的主要性能、加工工藝及終產品性能等方面等同或優于中國境內已批準的冠狀動脈藥物洗脫支架產品，可考慮不進行可行性試驗。此種情況，建議申辦者在設計臨床試驗方案前應對是否需進行可行性試驗做充分論證，并將相關論證資料在申報產品注冊或申報臨床試驗方案備案時一并提交。
設計可行性試驗方案時建議注意以下幾點：
①可行性試驗可為單個或系列試驗；
②可不設立對照組；
③受試者的選擇，建議選擇適應證目標人群中臨床癥狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；
④首次應用于人體試驗研究的可行性試驗的樣本量一般不應少于30例，初步觀察產品的安全性和可行性；
⑤可行性試驗應以安全性評價為主要目的，建議特別關注30天主要心臟不良事件（Major Adverse Cardiac Event，MACE）和至少4個月的晚期管腔丟失（Late Loss）。
可行性試驗結束后，應對數據進行統計分析后進一步設計臨床試驗方案（確證性試驗或重新開展可行性試驗）。
2. 確證性試驗
經過可行性試驗研究后，安全性和可行性得到初步證實的產品可繼續進行確證性試驗，以進一步證實其安全性和有效性。確證性試驗是一種事先提出假設并對其進行檢驗的隨機對照試驗，應采用前瞻性的多中心試驗。
確證性試驗方案設計應以科學性和安全、有效為基本原則，試驗方案設計時建議注意以下幾點：
（1）以申請醫療器械注冊上市為目的的確證性試驗應是前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗。對照用醫療器械應選擇中國已經批準上市的同種或同類產品，其主要功能原理必須與受試產品一致，不建議采用歷史對照或非平行對照。該試驗主要研究終點應選擇具有臨床意義的主要評價指標，并根據對照用醫療器械的該指標循證醫學資料做出檢驗假設并計算樣本量。
（2）以擴大適應證為目的的確證性試驗應是前瞻性、多中心、隨機對照臨床試驗，對照用醫療器械應選擇中國已經批準上市的同種或同類產品，其主要功能原理應與受試產品一致。該試驗主要研究終點應選擇具有臨床意義的主要評價指標，并根據對照用醫療器械的該指標循證醫學資料做出檢驗假設并計算樣本量。如沒有相同適應證的產品作為對照用醫療器械，可以采用最接近受試產品的治療方法作為對照。
（3）試驗組一般應包含申報注冊的所有規格產品。如產品的規格較多，則應選擇具有代表性的規格產品進行臨床試驗，同時應說明選擇的原因。特殊規格產品，如附錄II表1中網格區域中高風險組的試驗樣本量各不應少于30例，灰色區域中高風險組的試驗樣本量各不應少于20例。
（4）已上市產品擬增加規格或產品設計改變時，申請人應分別對變化情況引入的臨床使用風險/受益進行分析，若臨床使用受益大于風險，可考慮是否需要進行確證性試驗以考察產品的安全性和有效性。臨床試驗要求示例見附錄II。如需開展確證性臨床試驗，申請人應對確證性臨床試驗數據進行分析，同已上市產品臨床隨訪數據以及已上市同類產品中同規格產品的臨床隨訪數據進行對比分析，以對擬增加規格的安全性和有效性進行評價。
（三）臨床試驗評價指標及評價方法
臨床試驗評價指標是指能反映臨床試驗中冠狀動脈藥物洗脫支架安全性和有效性的觀察項目。不同的產品，其臨床試驗評價指標不同，因此臨床試驗評價指標的選擇應具有醫學文獻資料支持，并有醫學共識。冠狀動脈藥物洗脫支架的評價指標一般包括手術成功指標、術后安全性指標、術后有效性指標及同時反映術后安全性和有效性的復合指標。
手術成功指標是用于評價手術完成后達到滿意的即刻治療結果的指標。由于支架及其輸送系統的基本設計思想旨在保證手術成功，因此該指標是手術期間的一個主要觀察指標，它可以作為一個總體目標來觀察，也可以分解成具體的項目來觀察。
術后安全性指標是用于評價現有醫學水平共識下的產品安全性的指標。冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的安全性指標包括死亡、心肌梗死和支架內血栓形成等。安全性指標是臨床試驗中的強制性觀察項目，也是冠狀動脈藥物洗脫支架批準上市的否決項。當主要不良心臟事件發生率和并發癥明顯高于現有指標，應按照相關法規要求及時上報報告；同時研究者應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。
術后有效性指標是植入物的主要觀察指標，用于評價冠狀動脈藥物洗脫支架維持血管持續暢通的能力。影響有效性的主要因素有支架再狹窄、支架致血栓性和支架結構失效等。臨床試驗中有效性指標的選擇應依據產品申報上市的理由，即臨床意義而定。有效性評價指標包括靶病變血運重建（Target Lesion Revascularization，TLR）和靶血管血運重建（Target Vessel Revascularization，TVR）等，影像學評價指標中的支架內或節段內晚期管腔丟失(Late Loss)、直徑狹窄百分比可作為有效性的替代評價指標。
復合指標是由反映產品安全性和有效性的指標組合而成的綜合性指標，如靶病變失敗率（Target Lesion Failure，TLF），包括心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶病變血運重建。
申請人應在臨床試驗方案中解釋主要研究終點和次要研究終點確定的理由，并提供相關支持性資料。目前，建議以靶病變失敗率這一復合指標作為上市前臨床試驗的主要研究終點，而不是僅僅采用晚期管腔丟失（Late Loss）作為主要研究終點。
臨床試驗中一般設定一個主要研究終點，當涉及多個主要研究終點時，應考慮到I類錯誤（α）消耗。
（四）臨床試驗樣本量
樣本量的確定與選擇的假設檢驗類型（優效、非劣效、等效性檢驗）及I、II類錯誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關，同時還應考慮預計排除及臨床失訪的病例數。臨床試驗樣本量的確定應當符合臨床試驗的目的和統計學要求，并不少于本原則中規定的最低樣本量。
目前，建議冠狀動脈藥物洗脫支架確證性試驗由兩個臨床試驗組成，其中一個臨床試驗為隨機對照試驗，另一個臨床試驗為單組目標值試驗。其中隨機對照試驗為與對照產品進行的以晚期管腔丟失（Late Loss）為主要研究終點的1:1的不少于200對的試驗；單組目標值試驗以靶病變失敗率（TLF）為主要研究終點，樣本量應不少于800例，其中部分病例可來源于隨機對照試驗的試驗組。試驗總樣本量應在具有統計學意義基礎上不少于1000例。兩個臨床試驗的研究假設均需成立。
（五）臨床試驗隨訪時間
所有入選病例均應進行隨訪，取得主要終點指標。
不同產品的臨床試驗隨訪時間是不一樣的，隨訪時間的確定應該具有醫學文獻資料支持，要有醫學共識。
冠狀動脈藥物洗脫支架的臨床試驗持續時間應以植入物的主要研究終點事件達到穩態的時間為依據。
冠狀動脈藥物洗脫支架產品的臨床試驗隨訪時間一般為五年，注冊申報時應提供至少9個月的臨床影像學觀察數據和至少12個月的臨床隨訪數據。申請人可在技術審評過程中更新提交的產品臨床隨訪數據資料。同時，申請人應特別關注患者停止抗栓治療后的不良事件發生情況。申請人應在臨床試驗方案中說明申請注冊產品的臨床試驗持續時間的確定依據。
產品獲準上市后，申請人應繼續完成全部臨床試驗。
（六）臨床試驗統計處理方法
1. 目標適應證
建議申請人在冠狀動脈藥物洗脫支架首次注冊時首先選擇相對簡單的適應證。
建議臨床試驗方案設計的適應證應考慮以下內容：
（1）病變類型；
（2）目標人群；
（3）臨床使用的條件；
（4）產品的應用部位、病變長度以及血管直徑的范圍；
（5）預期的臨床結果。
2. 入選/排除標準
臨床試驗方案設計中應有明確的入選/排除標準，并嚴格遵守臨床試驗方案的入選/排除標準。在試驗開始后連續入選符合入選/排除標準的病例對于數據的科學完整性十分重要。
3. 數據集
數據分析時應考慮數據的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產品的受試者必須納入分析。數據的剔除或偏倚數據的處理必須有科學依據和詳細說明。
由于冠狀動脈藥物洗脫支架臨床試驗的特殊性（含有兩個主要終點：晚期管腔丟失和靶病變失敗率），該類產品臨床試驗的主要研究終點和次要終點指標的分析方法不同于其他產品臨床試驗的數據分析。
對于晚期管腔丟失結果的分析，應基于不同分析集中的病人資料進行分析。通常包括全分析集（Full Analysis Set，FAS）和符合方案集（Per Protocol Set，PPS），臨床試驗方案中應明確各分析集的定義。全分析集中應包括所有進行了臨床影像學隨訪檢查的病人，不管其是否違背入選/排除標準。
對于靶病變失敗率結果的分析，與晚期管腔丟失結果的分析類似，也應包括全分析集（FAS）和符合方案集（PPS），臨床試驗方案中應明確各分析集的定義。全分析集中應包括所有入選并使用了支架的病人，不管其是否違背入選/排除標準。
應在方案中說明主要研究終點缺失值的不同填補方法，并進行靈敏度分析，以評價缺失數據對研究結果穩定性的影響。
基線組間均衡性比較應在全分析集的基礎上進行；安全性指標的分析應基于安全集（Safety Set，SS），安全集中應包括所有入選并至少有一次安全性評價的病人。
如在臨床試驗中，每個病人的病變數多于一個，對以晚期管腔丟失為主要研究終點進行分析時，需要分別提供以病例數和以病變數為基礎的研究結果；在以病例數為基礎進行分析時，對于病變數大于一個的受試者，可根據不同的策略（如取受試者所有病變的算術平均值、隨機選取一個病變、取最大病變等），并進行靈敏度分析。
4. 統計方法及結果評價
臨床試驗數據的分析應采用國內外公認的統計方法。臨床試驗方案應該明確統計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（優效、非劣效、等效界值或目標值）等，界值的確定應有客觀依據。
對于主要研究終點，統計結果需采用點估計及相應的95%可信區間進行評價。通過將組間療效差的95%可信區間與方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受試產品是否滿足方案提出的假設。不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據。
試驗組與對照組基線變量間應該是均衡可比的，如果基線變量存在組間差異，應該分析基線的不均衡可能對結果造成的影響；分析時還必須考慮中心效應，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應對結果造成的影響。
四、其他應注意的問題
（一）建議申請人在臨床試驗前考慮以下問題：
1.所評價的治療問題是否是當前臨床上需解決的治療問題；
2.問題的提出有無充分的實踐基礎和科學依據；
3.是否具有明確的臨床意義；
4.擬進行的試驗研究在原有的基礎上是否有改進與創新；
5.試驗設計是否明確、具體，能否反映試驗的主要內容或方法。
（二）如冠狀動脈藥物洗脫支架中所含藥物未有中國大陸人群的臨床應用史，申請人應提供所含藥物在中國大陸人群中的安全性和有效性研究資料和藥代動力學研究資料。
（三）境外已上市產品如已經在境外完成設計良好的、前瞻性的臨床試驗，同一試驗方案下試驗組樣本量不少于600例且符合我國對于該類產品的臨床試驗要求，除應按相關規定提供產品境外的臨床資料外，還應提供產品在中國境內開展的隨機對照試驗研究資料；境外已上市產品在境外的臨床試驗資料如未達到上述要求，應參照境內產品的臨床試驗要求開展研究。
五、名詞解釋
裸支架：未被覆膜或無涂層的支架。
冠狀動脈藥物洗脫支架：用于支撐冠狀動脈管腔的可植入管狀結構，支架中包含了藥理學活性物質（藥物），用于降低植入支架后新生內膜增殖引起的再狹窄率。
同類產品：指藥物、聚合物、藥物釋放動力學以及支架平臺材料無實質性區別的產品。
六、參考文獻
1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）
2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）
3.《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、國家衛生和計劃生育委員會令第25號）
4.《Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies》（Draft，美國FDA）
5.《Guidance for Industry: Coronary Drug-Eluting Stents- Nonclinical and Clinical Studies, Companion Document》（Draft，美國FDA）
6.《Guideline On The Clinical And Nonclinical Evaluation During The Consultation Procedure On Medicinal Substances Contained In Drug-eluting (Medicinal Substance-eluting) Coronary Stents》（European Medicines Agency）
七、起草單位
國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心。
附錄I
評價原則
申請人已有冠狀動脈藥物洗脫支架批準上市，申報新的藥物支架產品上市時，若申請人擬不進行可行性試驗，應對支架平臺原材料的主要性能、支架加工工藝以及終產品主要性能等方面進行評價，以證明申報產品金屬平臺原材料的主要性能、加工工藝及終產品性能等方面等同或優于中國境內已批準的冠狀動脈藥物洗脫支架產品。
一、支架平臺原材料主要性能
（一）對于使用國家標準/行業標準或國際標準化組織（ISO）發布的標準如ISO 5832-1、ISO 5832-7中規定的金屬材料，申請人應提交文件說明采用原材料與已批準產品是否符合相同標準、相同牌號，并且提供證明性資料（供應商資質證明性文件、采購合同及質檢報告）；
（二）對于使用非國家標準/行業標準或國際標準化組織（ISO）發布的標準中規定的金屬材料，申請人應證明支架平臺原材料等同或優于已批準產品中平臺原材料。原材料主要性能評價項目一般包括化學成分、顯微組織（微觀組織和相組成、夾雜物含量、晶粒度等）、材料狀態、耐腐蝕性能、力學性能等。申請人應同時提供原材料的供應商資質證明性文件、采購合同及質檢報告。
二、支架加工工藝。
三、終產品的性能評價。
附錄II
已上市產品擬增加規格或產品設計改變時
臨床試驗要求示例
一、擬增加產品規格臨床試驗要求
（一）如新增產品直徑和長度在原批準產品范圍內，且新增產品為表1中白色區域產品，不需提供新的臨床試驗資料。
（二）如新增產品直徑和長度在原批準產品范圍內，且新增產品為表1中非白色區域產品，應提供已批準產品中較新增規格產品風險更高產品的臨床評價資料，如證明其安全性可接受，可不再提供臨床試驗資料。
（三）如新增產品直徑或長度在原批準產品范圍外，且新增產品為表1中白色區域產品，應提供支持新增產品上市的臨床試驗資料。臨床試驗應在兩或三個臨床試驗機構進行，每個臨床試驗機構的病例數不應少于5例，可不設立對照組，試驗樣本量不應少于30例。應提交至少9個月的晚期管腔丟失（Late loss）結果和至少1年的臨床隨訪資料。
（四）如新增產品直徑或長度在原批準產品范圍外，且新增產品為表1中網格區域產品，應提供支持新增產品上市的臨床試驗資料。臨床試驗應在兩或三個臨床試驗機構進行，每個臨床試驗機構的病例數不應少于5例，可不設立對照組，新增產品中高風險組的試驗樣本量各不應少于30例。應提交至少9個月的晚期管腔丟失（Late loss）結果和至少1年的臨床隨訪資料。
（五）如新增產品直徑或長度在原批準產品范圍外，且新增產品為表1中灰色區域產品，應提供支持新增產品上市的臨床試驗資料。臨床試驗應在兩或三個臨床試驗機構進行，每個臨床試驗機構的病例數不應少于5例，可不設立對照組，新增產品中高風險組的試驗樣本量各不應少于20例。應提交至少9個月的晚期管腔丟失（Late loss）結果和至少1年的臨床隨訪資料。
（六）如新增產品直徑或長度在原批準產品范圍外，且新增產品為表1中黑色區域產品，應提供支持新增產品上市的臨床試驗資料。臨床試驗應以臨床終點作為主要觀察指標，樣本量應符合統計學要求。
表1：冠狀動脈藥物洗脫支架規格矩陣示例
| 長度（mm） |
直徑（mm） |
| 8 | 15 | 24 | ≤30 | ≤33 | ≤38 | ≤40 | >40 |
2.0 |
|
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2.25 |
|
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2.5 |
|
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3.0 |
|
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3.5 |
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4.0 |
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4.5 |
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5.0 |
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二、產品設計改變時臨床試驗要求
（一）支架平臺花紋設計（包括厚度）發生改變
如支架平臺花紋設計（包括厚度）發生改變，申請人應對設計改變引入的臨床使用風險/受益進行分析，并提供相關研究資料，包括實驗室試驗數據、動物試驗數據（如適用）。如改變部分影響支架植入物的遠期安全性及有效性，則應提供產品在中國境內進行的臨床試驗資料；臨床試驗方案設計應確保可充分驗證變化部分對產品性能的影響，并對改變前后產品的相關數據進行科學分析；基于目前認識，建議上述臨床試驗的樣本量不少于200例，以至少9個月的晚期管腔丟失（Late loss）為主要研究終點，可不設立對照組，同時應提供至少1年的臨床隨訪資料。如改變部分不影響支架植入物的遠期安全性及有效性，則應對此進行充分論證并提供與支架花紋設計（包括厚度）改變相適應的臨床試驗資料。
（二）輸送系統設計改變
如輸送系統的設計改變，申請人應對輸送系統設計改變引入的臨床使用風險/受益進行分析，提供改變前后產品性能的對比驗證資料（與輸送系統設計改變相關的性能，改變后性能應優于變化前產品；對于與設計改變非相關的性能，改變前后應至少相當）、動物試驗資料（如適用）和是否需要進一步臨床試驗的論證資料（可參照《醫療器械臨床評價技術指導原則》提供），必要時，應提供臨床試驗資料。
三、境外產品臨床試驗要求
如申請人已有境外臨床試驗資料并符合中國對于上述（1、2）變化情況的臨床試驗要求，提供產品境外臨床試驗資料；否則，應參照中國對于該類變化情況的要求提供臨床試驗資料。