為加強(qiáng)醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊工作的監(jiān)督和指導(dǎo)，進(jìn)一步提高注冊審查質(zhì)量，國家藥品監(jiān)督管理局于2019年03月20日發(fā)布了《人工晶狀體臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》。
摘要：2019年3月20日，國家藥品監(jiān)管局發(fā)布《人工晶狀體臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，進(jìn)一步規(guī)范產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，指導(dǎo)產(chǎn)品申請人準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)資料。《人工晶狀體臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》適用于無晶狀體眼患者使用的單焦點(diǎn)設(shè)計(jì)的人工晶狀體產(chǎn)品的上市前臨床試驗(yàn)，對于特殊設(shè)計(jì)或者采用新材料制成的人工晶狀體產(chǎn)品，申請人需結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品自身特點(diǎn)參照執(zhí)行本項(xiàng)指導(dǎo)原則。以下是該指導(dǎo)原則的詳細(xì)內(nèi)容。
為了進(jìn)一步規(guī)范人工晶狀體產(chǎn)品上市前的臨床試驗(yàn)，并指導(dǎo)該類產(chǎn)品申請人在申請產(chǎn)品注冊時臨床試驗(yàn)資料的準(zhǔn)備，根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，撰寫本臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則。隨著人工晶狀體產(chǎn)品以及眼科學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展和相關(guān)法規(guī)、政策、標(biāo)準(zhǔn)等的變化，本指導(dǎo)原則將會不斷地完善和修訂。
一、適用范圍
本指導(dǎo)原則適用于無晶狀體眼患者使用的單焦點(diǎn)設(shè)計(jì)的人工晶狀體產(chǎn)品的上市前臨床試驗(yàn)。
對于特殊設(shè)計(jì)或者采用新材料制成的人工晶狀體產(chǎn)品，申請人需結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品自身特點(diǎn)參照執(zhí)行本項(xiàng)指導(dǎo)原則。
二、基本原則
在我國進(jìn)行的人工晶狀體上市前的臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)滿足法規(guī)要求。在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)全過程中，包括方案設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)查、核查、檢查、數(shù)據(jù)采集、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告等，均應(yīng)遵循《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號），并保證臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果真實(shí)、科學(xué)、可靠并可追溯。
三、臨床試驗(yàn)方案
（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康募白⒁馐马?xiàng)
人工晶狀體產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)?zāi)康氖窃u價申報(bào)產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。在臨床試驗(yàn)中推薦使用LogMAR視力表，也可使用標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表。應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的方法檢查視力。同一臨床試驗(yàn)涉及到的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)須使用相同的視力表。同時涉及屈光度檢查時，均應(yīng)以受試者主覺驗(yàn)光值（包括球鏡度及柱鏡度）為準(zhǔn)，客觀驗(yàn)光數(shù)值（包括球鏡度及柱鏡度）應(yīng)記錄并作為參考。
（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)
試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)為前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。應(yīng)明確臨床試驗(yàn)的研究假設(shè)。對照用醫(yī)療器械應(yīng)選擇我國境內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，應(yīng)合理選擇對照產(chǎn)品，建議可從光學(xué)設(shè)計(jì)、植入位置、制造材料、結(jié)構(gòu)性能等方面考慮，需對照產(chǎn)品與受試產(chǎn)品盡可能接近。試驗(yàn)組和對照組應(yīng)采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)按統(tǒng)一的方案進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)組和對照組的臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。
（三）臨床試驗(yàn)樣本量
臨床試驗(yàn)樣本量的確定應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)?zāi)康暮徒y(tǒng)計(jì)學(xué)要求。申請人應(yīng)提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)論證，包括樣本量計(jì)算的過程、參數(shù)及計(jì)算公式等，明確所用的統(tǒng)計(jì)軟件。
隨機(jī)對照試驗(yàn)為與對照產(chǎn)品進(jìn)行的1:1的臨床試驗(yàn)。為保證受試者權(quán)益，建議受試者一眼入組觀察。為綜合評價申報(bào)產(chǎn)品安全有效性，樣本量應(yīng)當(dāng)以6個月的產(chǎn)品有效率為主要評價指標(biāo)計(jì)算，并符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求；建議有效病例至少為74對；當(dāng)臨床試驗(yàn)為非劣效設(shè)計(jì)時，非劣效界值應(yīng)不低于－10%；在遵循隨機(jī)原則的基礎(chǔ)上，盡量兼顧各中心間樣本量的均衡性。
應(yīng)保證每個時間點(diǎn)的受試者人群相對于初始受試人群的隨訪率盡可能高。臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪，完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計(jì)。失訪病例應(yīng)明確失訪原因。較高的失訪率會影響臨床試驗(yàn)的說服力，因此應(yīng)提供一項(xiàng)具有完整數(shù)據(jù)受試者與無完整數(shù)據(jù)受試者的基線特征的對比，以查明是否存在非應(yīng)答性偏差。應(yīng)在臨床試驗(yàn)結(jié)束時盡力聯(lián)絡(luò)未按時隨訪的受試者，詢問其具體原因，并在研究報(bào)告中說明。
（四）臨床試驗(yàn)隨訪時間
人工晶狀體的臨床試驗(yàn)隨訪時間至少為12個月，基于風(fēng)險(xiǎn)分析，隨訪時間也可以延長。同時，應(yīng)當(dāng)科學(xué)設(shè)置訪視時間點(diǎn)，建議為術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……最終時間點(diǎn)。
（五）臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)
臨床試驗(yàn)受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)考慮申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍。考慮到保護(hù)受試者的權(quán)益，建議至少將以下情形納入排除標(biāo)準(zhǔn)：
1.最佳矯正視力大于4.7（標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表）；
2.角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2000個/mm2；
3.年齡低于18歲的未成年人；
4.孕期和哺乳期女性；
5.正在參與其他的藥物或者醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)者。
制定受試者退出標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計(jì)受試者退出人數(shù)及原因。
（六）臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)
臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)在每次臨床訪視中均須如實(shí)記錄。臨床試驗(yàn)的有效性指標(biāo)包括但不限于：
1.最佳矯正視力
主要評價指標(biāo)為半年的產(chǎn)品有效率。
有效的定義：當(dāng)術(shù)眼最佳矯正視力達(dá)到4.7（標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)視力表）。
建議至少列出在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點(diǎn)最佳矯正視力。需提供最佳矯正視力統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。
2.屈光度檢查
建議至少列出3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點(diǎn)的屈光度檢查結(jié)果，分析預(yù)期屈光度與實(shí)際屈光度的數(shù)據(jù)。需提供統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。
3.裸眼視力
建議至少列出術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點(diǎn)裸眼視力。需提供統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。
（七）臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)
臨床試驗(yàn)的安全性指標(biāo)包括但不限于：
1.癥狀、體征、并發(fā)癥、不良事件等
推薦在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點(diǎn)列出受試者的癥狀、體征、并發(fā)癥、不良事件等。需提供統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。
2.裂隙燈下角膜的表現(xiàn)及角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)。
推薦在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點(diǎn)觀察裂隙燈下角膜的表現(xiàn)，記錄角膜水腫、角膜皺褶等相關(guān)信息。推薦在3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點(diǎn)測量角膜內(nèi)皮細(xì)胞計(jì)數(shù)，需提供的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。
3.前后節(jié)炎癥反應(yīng)
建議至少記錄在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點(diǎn)觀察的前后節(jié)炎癥反應(yīng)，如前房浮游細(xì)胞、房水閃輝、前房積膿及眼內(nèi)炎表現(xiàn)。
4.人工晶狀體表現(xiàn)
建議記錄在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點(diǎn)人工晶狀體表現(xiàn)，人工晶狀體偏位、傾斜、脫位及渾濁等。
5.后發(fā)障
建議記錄在術(shù)后1個月±3天、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點(diǎn)觀察受試者的后囊混濁狀況。
6.眼底
建議記錄在1周±1天、1個月±3天、6個月±1周……最終時間點(diǎn)觀察受試者的眼底狀況，注意有無黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜脫離等。推薦術(shù)后1個月±3天進(jìn)行OCT檢查，明確黃斑部視網(wǎng)膜情況。
7.眼內(nèi)壓
建議記錄在術(shù)后1天、1周±1天、1個月±3天、3個月±1周、6個月±1周、12個月±2周……及最終時間點(diǎn)測量受試者的眼內(nèi)壓。需提供的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。
8.二次手術(shù)率
推薦記錄術(shù)眼的因任何原因進(jìn)行的二次手術(shù)，記錄手術(shù)原因及結(jié)果。
四、參考文獻(xiàn)：
1.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）
2.《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會令第25號）
3.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）
4.瞿佳. 視光學(xué)理論和方法. 人民衛(wèi)生出版社, 2004
5.葛堅(jiān). 眼科學(xué). 人民衛(wèi)生出版社, 2005
五、編寫單位
本指導(dǎo)原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心編寫并負(fù)責(zé)解釋。