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| 1、產(chǎn)品物理結構發(fā)生變化是否重新進行生物學評價？ | “器械總體生物學評價應考慮的方面：最終產(chǎn)品的物理特性，包括但不限于：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)?！薄狦B/T16886.1中生物學評價基本原則之一。物理特性發(fā)生任何變更，應針對生物相容性是否發(fā)生變化以及是否需要進行額外生物相容性試驗的情況進行評價。如栓塞微球顆粒尺寸變化、乳房假體表面由光面變?yōu)槟ド懊婊蛎娴?，可能對植入后局部組織學反應造成影響。 |
| 2、毒理學評價數(shù)據(jù)能否涵蓋所有生物學評價項目？ | 無可觀察到不良反應水平劑量（NOAEL）和最低可觀察到不良反應水平劑量（LOAEL）數(shù)據(jù)應源于與所研究終點相關的研究。
例如，源于全身毒性研究的NOAEL和LOAEL通常用于豁免進行急性、亞慢性或長期全身毒性試驗，但是可能與遺傳毒性、局部和全身致癌性、致敏、刺激或生殖毒性評價無關（如果在選擇用于確立NOAEL或LOAEL的研究中來對這些終點進行評價） |
| 3、原材料來源改變?yōu)楹涡枰匦逻M行生物學評價？ | 聚合物供應商發(fā)生改變往往需要重新評價。例如，如果新的樹脂供應商缺少清除加工溶劑的處理步驟（其中一些可能是已知的有毒化合物，如甲醛），跟利用原始樹脂制造的器械相比，制造出的最終器械可能產(chǎn)生未知毒性（例如，細胞毒性、刺激、致敏、遺傳毒性）。 |
| 4、針對材料的生物相容性文獻數(shù)據(jù)是否足以支持醫(yī)療器械的生物相容性？ | 醫(yī)療器械所用材料已有的生物相容性的文獻數(shù)據(jù)可能不足以支持由該材料制造的器械的生物相容性，其原因是制造和加工工藝可能會影響體內器械的最終化學狀態(tài)。 |
| 5、含有多個部件的產(chǎn)品，同時進行生物學評價是否可行？ | 對于包括不同接觸時間組建的器械，應對各組建分別進行生物相容行試驗。例如，血管內支架系統(tǒng)的支架為持久植入物，而配套的輸送系統(tǒng)為部分接觸器械短暫與人體接觸，應分別進行生物相容性試驗。
對于含有多種材料的器械或器械組件，如果其中一種或多種材料是新的（即，之前未用于具有相同類型和接觸時間的器械），必須分別對新材料組件進行試驗以進一步了解該組件的潛在毒性。例如，對于包含新球囊材料的導管輸送系統(tǒng)，必須分別對輸送系統(tǒng)和球囊進行試驗，以確保對每種材料充分進行評價。 |
| 生物學評價不僅應評價器械中所使用的材料，也應評價因材料合成工藝、器械生產(chǎn)工藝（同時考慮生產(chǎn)過程所使用的輔助制造工具）、器械降解過程等所引入或產(chǎn)生的任何可萃取的殘留物。 |
| 牙科手機、噴槍等口腔設備，臨床使用過程中機頭、噴頭等在口內操作，可能與口腔內生理組織接觸，應進行生物相容性評價。申請人應描述與口腔內組織接觸部分的材料，以及在使用過程中接觸的性質和時間。參照《關于印發(fā)醫(yī)療器械生物學評價和審評指南的通知》（國食藥監(jiān)械[2007]345號），若企業(yè)提交了沒有發(fā)生附件1第四條第（一）款所規(guī)定的重新評價情況的聲明，可不重新開展生物學評價。否則，應按照國食藥監(jiān)械[2007]345號、GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》或者YY/T0268《牙科學 口腔醫(yī)療器械生物學評價 第1單元:評價與試驗》的要求進行生物相容性評價。 |
| 8、是否可以采用與終產(chǎn)品相同的原材料進行生物相容性試驗？ | 生物學評價應考慮產(chǎn)品制造所用材料、預期的添加劑、工藝污染物和殘留物、可濾瀝物質、降解產(chǎn)物、最終產(chǎn)品的物理特性、各個組件及他們在最終產(chǎn)品中的相互作用、包裝材料和保存介質對生物相容性的影響等因素。因此，產(chǎn)品的生物相容性試驗原則上應采用終產(chǎn)品進行，或采用取自最終產(chǎn)品上有代表性的樣品。
如采用終產(chǎn)品進行試驗不可行，可考慮采用與終產(chǎn)品以相同的工藝過程制得的試樣進行試驗，但需對試樣的代表性進行充分的分析論證。
另外，當一個器械上有不同的組成材料時，在選擇試驗樣品時應考慮不同成分間可能存在的化學反應，以及不同成分對人體的綜合作用。但若醫(yī)療器械不同組件與人體接觸性質和接觸時間不同，應考慮分別進行生物學試驗。 |
| 9、生物學評價亞慢性毒性試驗報告常見需注意問題有哪些？ | 對于試驗中出現(xiàn)統(tǒng)計學差異的評價指標，試驗報告需明確相關差異是否有生物學意義并提供理由、分析判斷相關差異與受試產(chǎn)品的關系，而非僅簡單列出具有統(tǒng)計學差異的項目。
另外，對于通過植入方式接觸受試品的亞慢性毒性試驗，需提供植入劑量的確定依據(jù)，如，在動物可耐受情況下，推薦樣本植入劑量為擬用人體臨床劑量的50~100倍。 |
| 參照GB/T 16886系列標準的規(guī)定，開展生物學試驗時，所選擇浸提介質應與最終產(chǎn)品的特性和使用以及試驗目的相適應，考慮器械材料的材料化學特性、可溶出物質或殘留物。
對于細胞毒性試驗，由于含血清培養(yǎng)基是支持試驗體系中細胞生長的必需介質，且具有浸提極性和非極性兩種物質的能力，應當考慮作為細胞毒性試驗首選浸提介質，此種情況下可僅選用含血清培養(yǎng)基一種浸提介質。對于致敏試驗、刺激或皮內反應試驗、急性全身毒性試驗等項目，需考慮選擇極性、非極性兩種浸提介質；對于遺傳毒性試驗，根據(jù)GB/T 16886.3標準規(guī)定，適當時，應使用兩種適宜的浸提溶劑，一種是極性溶劑，另一種是非極性溶劑或適合于醫(yī)療器械性質和使用的液體，兩種溶劑均應與試驗系統(tǒng)相容。 |
| 11、國外實驗室出具的生物相容性試驗報告在中國注冊時是否認可？ | 國外實驗室出具的生物學試驗報告，應附有國外實驗室表明其符合GLP實驗室要求的質量保證文件。若滿足相關技術要求（如GB/T 16886/ISO 10993系列標準），則可以作為支持醫(yī)療器械生物學評價的生物學試驗資料提交。 |
| 12、體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品按照GB16886.1進行了生物學評價后還應進行鼠胚試驗嗎？ | 體外輔助生殖用耗材（體外輔助生殖用液除外）產(chǎn)品的作用對象是配子、合子及不同發(fā)育階段的胚胎細胞，除常規(guī)生物學評價外，還應參照YY/T1434-2016進行體外鼠胚試驗。 |
| 熱原泛指能引起機體發(fā)熱的物質，熱原包含了材料致熱及細菌內毒素致熱兩方面信息，屬于生物學評價項目。細菌內毒素是革蘭氏陰性菌死亡、自溶后，釋放出的細胞壁中脂多糖成分，通常來源于生產(chǎn)中引入的生物污染，不屬于生物學評價項目。一般來說，細菌內毒素是熱原,但熱原不全是細菌內毒素。 |
| 14、軟性角膜接觸鏡產(chǎn)品，選擇或變更初包裝材料時應考慮的因素有哪些？ | 軟性角膜接觸鏡產(chǎn)品初包裝材料中的游離物質有被溶液萃取的風險，可能影響接觸鏡的性能和安全性，因此在選擇或變更初包裝材料時應注意：
1）對初包裝材料的性能進行驗證，包括理化性能，推薦進行生物學評價；2）滅菌適用性及滅菌驗證；3）按照《GB/T 11417.8-2012 眼科光學 接觸鏡 第8部分：有效期的確定》進行穩(wěn)定性試驗，建議包含鏡片性能、包裝完整性，無菌性能等，推薦進行保存液性能研究；4）運輸穩(wěn)定性驗證；5）如含有兩個及以上包裝，應分別對終產(chǎn)品進行全性能檢測及生物學評價；6）如采用從未在同類產(chǎn)品中應用的初包裝材料，在穩(wěn)定性實驗中，推薦考慮對可能含有瀝濾物的溶液進行充分的評價和驗證，包括但不限于生物學評價。 |