質(zhì)控物注冊審查指導原則——質(zhì)控物賦值研究（征求意見稿）
本指導原則旨在指導注冊申請人對注冊申報資料中質(zhì)控物賦值研究資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導原則是對質(zhì)控物賦值的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
一、適用范圍
本指導原則適用于與體外診斷檢測試劑配套使用的定值質(zhì)控物，可以是單獨注冊申報，也可以與配套檢測試劑作為同一注冊單元一起申報。可以是適用于單一檢測項目，也可以是適用于多個檢測項目（即復合質(zhì)控物）。本文主要討論質(zhì)控物賦值過程的一般要求。
控制物（Control Material）是被其制造商預期用于驗證體外診斷醫(yī)療器械性能特征的物質(zhì)、材料或物品。通常又被稱作質(zhì)控物或質(zhì)控品，本文全部以質(zhì)控物來指代。質(zhì)控物的用途包括檢驗系統(tǒng)性能驗證，實驗室內(nèi)質(zhì)量控制以及實驗室間質(zhì)量評價等。
與體外診斷試劑配套使用的質(zhì)控物, 用于檢驗程序的質(zhì)量控制。
根據(jù)是否給出了分析物的標示值，質(zhì)控物可分為定值質(zhì)控和非定值質(zhì)控。定值質(zhì)控物是制造商通過合適的分析方法或過程賦值，獲得靶值及其范圍。
本指導原則不適用于用于室間質(zhì)量評價的質(zhì)控物，不適用于非定值質(zhì)控物。
本指導原則適用于進行相關產(chǎn)品的注冊和許可事項變更，包括申報資料中的部分要求，其他未盡事宜，應當符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第48號）等相關法規(guī)要求。
二、基本原則
賦值之前應先確認質(zhì)控物的均勻性和穩(wěn)定性這兩個基本特性。生產(chǎn)企業(yè)通過對原材料和生產(chǎn)工藝的控制，確保均勻性和穩(wěn)定性。質(zhì)控物的均勻性要求應不低于國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定。此外，既定的靶值會隨著時間變化而波動，在質(zhì)控物聲稱的有效期內(nèi)，靶值范圍應是有效的。
賦值之前針對復合質(zhì)控物，應充分研究分析物之間可能存在的交叉反應或干擾影響，避免賦值結果的相互干擾。
質(zhì)控物的賦值應與檢測系統(tǒng)關聯(lián)。采用聲稱的檢測系統(tǒng)進行賦值，檢測系統(tǒng)包括檢測試劑、檢測設備、校準品等。如適用于多個檢測系統(tǒng)，申請人應對每個檢測系統(tǒng)的賦值做出充分的研究，完整的賦值報告包括賦值方案、試驗數(shù)據(jù)、結果報告。
三、審查要點
申請人應根據(jù)產(chǎn)品的特點，通過建立、驗證或轉(zhuǎn)移的一個或一系列過程，確定質(zhì)控物在不同檢測系統(tǒng)上的靶值及范圍，最終將以靶值單或其他形式明確。
（一）靶值的建立
首先申請人應詳細描述賦值方案
1.賦值方案
合理的賦值方案應考慮多個設備、時間、地點、操作人員、試劑批次等的綜合因素。申請人應根據(jù)產(chǎn)品特性設計合理的賦值方案，具體描述所采用的材料和方法，如：
1.1采用的檢測系統(tǒng)
其中檢測系統(tǒng)應明確采用的檢測試劑及其批號，校準品及批號（校準方式），或其他用于確認試驗運行有效性的更高級別的校準品或質(zhì)控物（如適用）。設備型號（序列號），設備數(shù)量。
1.2檢測地點及檢測人員
明確檢測的實驗室數(shù)量，每個實驗室對應的人員和設備安排。
1.3具體的檢測方案
包含待測質(zhì)控物抽樣的基本原則，檢測用最小包裝單元的數(shù)量，最小包裝單元的取樣次數(shù)，每個樣本測定的重復次數(shù)，以及評估的時間范圍等。
1.4驗收標準
如有針對檢測過程的控制，應明確運行有效性的方案和驗收標準。
對于賦值結果應有明確的驗收標準。如要求靶值在既定的范圍內(nèi)，以降低靶值的批間差異，或針對檢測精密度作出相應要求。
2.數(shù)據(jù)處理
依據(jù)賦值方案，在確認檢測系統(tǒng)運行有效后，詳細記錄數(shù)據(jù)結果，并對數(shù)據(jù)進行分析。
2.1數(shù)據(jù)離群值的判斷
申請人應采用合理的統(tǒng)計方法進行離群值的判定，明確存在離群值時的數(shù)據(jù)處理方案。
2.2 建立靶值及其范圍
數(shù)據(jù)處理后，確定靶值，例如以平均值計為靶值時，需計算平均值
，標準差SD和變異系數(shù)CV。
一般情況下，以靶值±2SD或靶值±3SD作為靶值的允許的上下限值，即靶值范圍。還可以用其它形式表示靶值范圍，如擴展不確定度及擴展因子。提供的靶值范圍應具有合理性。
通常，原料批次和質(zhì)控物的生產(chǎn)批次發(fā)生改變，靶值也隨之改變，需要重新建立。
（二）靶值的確認
初步靶值建立之后，可采用相對簡化的檢測方案，再對靶值進行確認。例如采用不同批次的檢測試劑進行檢測，觀察靶值是否適用。如不適用，建議將質(zhì)控物靶值與賦值檢測試劑批號進行關聯(lián)。
當原料批次不變以及生產(chǎn)工藝控制嚴格的情況下，不同批次的質(zhì)控品靶值變化可能很小，也可通過簡化方案進行靶值的確認。
（三）靶值的轉(zhuǎn)移
不同檢測設備的預期用途，采用的檢驗原理和操作原理相同時，可考慮靶值的轉(zhuǎn)移。如同一生產(chǎn)企業(yè)設計開發(fā)的系列設備，已充分驗證設備之間分析性能的等效性。提交設備對比說明以及等效性研究資料后，申請人可采用相對簡化的靶值建立過程，或直接對已有的靶值進行驗證。確認是否可以將原有靶值及其范圍轉(zhuǎn)移到新的設備。
（四）質(zhì)控物的成分應盡可能接近臨床樣本，減少基質(zhì)帶來的影響。質(zhì)控物制備過程中的添加劑也可能導致質(zhì)控物和實際臨床樣本出現(xiàn)較大差異，建議申請人在研究過程中對質(zhì)控物的基質(zhì)效應進行簡單評估。
四、名詞解釋
1.質(zhì)控物：（Control Material）是被其制造商預期用于驗證體外診斷醫(yī)療器械性能特征的物質(zhì)、材料或物品。[GB/T 29791.1-2013,定義3.13]
2.質(zhì)控物的賦值：由制造商適用合適的分析方法或過程分析的參考值，并指定參考范圍。
3.分析物：具有可測量特性的樣品組分。例如在“血漿中葡萄糖物質(zhì)濃度”中，“葡萄糖”是分析物。
五、參考文獻
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六、起草單位
國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心