血液透析用耗材中鋁離子的危害與一般對策
發布日期:2021-09-01 18:29瀏覽次數:3960次
很多血液相關第三類醫療器械注冊產品，血液透析用耗材如血液透析管路、血液透析器、血液透析濃縮物（液或干粉）等。隨著醫療技術水平的不斷發展，血液透析患者長期生存現象比較普遍，目前對透析治療產品中重金屬超標可能引起的合并癥缺乏相應研究，如鋁、鉛、砷等，在維持性血液透析治療患者接觸透析耗材的頻率一般為2～3次/周。血液透析用中心靜脈導管中的鋁離子總量超標，長期應用后導致的鋁性腦病。
引言：很多血液相關第三類醫療器械注冊產品，血液透析用耗材如血液透析管路、血液透析器、血液透析濃縮物（液或干粉）等。隨著醫療技術水平的不斷發展，血液透析患者長期生存現象比較普遍，目前對透析治療產品中重金屬超標可能引起的合并癥缺乏相應研究，如鋁、鉛、砷等，在維持性血液透析治療患者接觸透析耗材的頻率一般為2～3次/周。血液透析用中心靜脈導管中的鋁離子總量超標，長期應用后導致的鋁性腦病。
一、鋁離子的來源和危害
眾所周知，鋁為低毒金屬元素，日常來源于經口的軟化水、炊具、食品添加劑、藥劑、茶葉等，維持性血液透析患者的超標的鋁離子來源除了是經血液循環直接或者間接接觸透析液中的元素鋁，也可能是為了預防高磷血癥而服用的氫氧化鋁。
透析液中的鋁的來源可能是血液透析管路、血液透析器、血液透析濃縮物（液或干粉）、血液透析用中心靜脈導管等耗材。血液透析耗材中鋁的來源常為機械生產加工容器或鋁制品儀器、原材料中的鋁或含鋁材質、原材料中超標的鋁元素。如透析管路高分子原材料中鋁超標、透析膜形成后漂洗工藝水質鋁超標導致殘留、濃縮物用含鋁器皿或攪拌加工耗材、含鋁雜質污染等諸多因素均有可能導致耗材中鋁元素超標。
透析液中的鋁的來源還有可能是透析用水，透析用水改善的重要性被逐漸認識到。在透析用水中應用反滲水可降低鋁蓄積中毒的發生率，和蒸餾水和去離子水相比，反滲水純度更高，可減輕過量鋁對血腦屏障的反復破壞，抑制腦內二氫蝶啶還原酶，改變四氫生物蝶呤、酪氨酸和神經遞質的濃度，抑制大腦對碳水化合物的利用，對核內DNA轉錄的阻斷，抑制RNA的合成等機制導致的神經毒性。
研究表明，鋁被人體吸收后僅1%-2%在大腦、肝臟、腎臟、睪丸等處蓄積，取代鎂離子與生物配體結合，抑制酶活性、使神經纖維變性、干擾神經系統功能。由于鋁元素主要由腎臟排泄，維持性血液透析患者腎臟排泄功能障礙，導致慢性中毒的血清鋁蓄積，水平高出正常水平14倍。目前鋁離子超標引人注目的原因除了會導致鋁性腦病，還會導致鋁性骨病，鋁性骨病是鋁對1.25（OH）2D3（1.25雙氫骨化醇）的抑制且抑制PTH（甲狀旁腺激素）分泌導致的。鋁離子超標還會導致腎性貧血，抑制紅細胞生成、引起亞鐵血紅素和血紅蛋白的合成障礙，其綜合作用嚴重影響患者生存質量。
二、鋁性腦病的癥狀和表現
長期血液透析導致的鋁性腦病是指維持性血液透析過程中外源鋁離子進入患者血液循環通過血腦屏障進入大腦，日積月累蓄積后使腦組織鋁含量增加、導致神經元纖維變性，出現記憶力下降、神志模糊、共濟失調等癥狀。曾有學者研究表明長期血液透析患者的血鋁濃度非常高，在1972年Alfrey氏報告中，透析患者出現語言結構障礙、失語、震顫、肌肉陣攣、癡呆等嚴重腦癥狀，尸解中發現大腦尤以灰白質部位有高濃度鋁蓄積。此后還有同樣的報告，從而確定鋁性腦病的概念。動物腦組織中鋁含量超過正常值3～6倍時，就可能出現鋁性腦病癥狀，而人類在10～20倍時才會出現上述癥狀。鋁性腦病患者出現臨床癥狀的嚴重程度，與腦內鋁含量成正比：輕者表現為記憶力減退、性格孤僻、抑郁、精神不振、少活動、興趣明顯減退；較重者表現為嚴重記憶障礙，智力下降，理解力、分析能力、判斷力都明顯下降，出現行為異常，易怒，無故打人罵人，甚至擾亂社會；重者則會喪失語言能力，出現運動障礙、肢體震顫、抽搐，生活無法自理等癥狀。
三、監管現狀和對策介紹
隨著對此現狀認知的加深和研究的深入，聯合國糧農組織/世界衛生組織（FAO/WHO）食品添加劑聯合專家委員會（JECFA）規定的暫定經口每周耐受攝入鋁限量（PTWI）為2mg/kgbw。維持性血液透析患者血清鋁負荷相關因素調查研究結果顯示患者的飲茶量、面食類飲食、飲用水鋁含量、每日尿量、透析頻率、透析液鋁含量、服用磷結合劑、服用維生素D、注射EPO、輸血均為影響血清鋁水平的因素，因此有效控制上述導致血清鋁離子濃度升高的因素，控制透析液中、透析耗材中鋁的含量，反滲水的應用尤為重要。在注冊申報資料中綜合計算各種鋁離子來源的總和，基于對腎功能不全患者的特殊性，國際腎臟病組織推薦的慢性腎衰竭患者血清鋁參考范圍上限為30μg/L。在現行國行標及注冊指導原則中透析用水對鋁的最大允許量為0.01mg/L，血液透析及相關治療用濃縮物，包括透析濃縮液或粉（A液、B液）也對重金屬總量（含鋁離子）進行了限量要求。所以，應盡量避免與血液接觸的原材料為鋁或含鋁的耗材。鋁性腦病的危害應受到重視，對于醫療器械臨床應用的風險管理控制目前已有明確規定和可參照辦法，建議將評價血液透析用常用耗材中鋁離子的限定值要求納入風險管理控制范疇，檢測方法可參照相應國行標和指導原則。設定限量值時應考慮各種器械在使用過程中的累計疊加效應，應進行實驗室估算和風險分析。
由于鋁超標危害較大，因此建議在生產注冊監管及臨床應用過程中注意血液透析液的鋁含量應<10μg/L，在與血液和透析液直接接觸的醫療用耗材中避免鋁制品或者含鋁原材料；禁服氫氧化鋁；作好對醫護人員和患者及其家屬的宣教，降低患者鋁的攝入量，以防止鋁性腦病等相關疾病的發生，建議在注冊資料準備中予以重視，并在說明書中加以警示說明。當出現臨床癥狀時，必要時參照臨床實踐指南進行評估并采取有效治療措施]。基于上市前臨床評價多采用嚴格設計的隨機對照試驗（RCT）的數據觀察透析用醫療器械短期的不良反應，針對長期血液透析帶來的副作用建議采納真實世界大數據分析，也期待更加成熟和可靠的真實世界數據來驗證產品的安全有效性。建議管理部門在技術審評和監察時對鋁含量予以足夠重視，采取有效的管理措施和方法降低維持性血液透析患者血清鋁含量，保障患者用械安全。