2021年6月10日，為進一步規范無源植入性醫療器械貨架有效期研究資料的注冊申報和技術審評，藥監總局組織起草了《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2021年修訂）》（征求意見稿），現面向公眾公開征求意見。
無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2021修訂版）
（征求意見稿）
一、前言
醫療器械貨架有效期是指保證醫療器械終產品正常發揮預期功能的期限，一旦超過醫療器械的貨架有效期，就意味著該器械可能不再滿足已知的性能指標，發揮預期功能，在使用中具有潛在的風險。為進一步明確無源植入性醫療器械產品注冊申報資料的技術要求，指導注冊申請人編制無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料，特制定本指導原則。無源非植入性醫療器械有關貨架有效期注冊申報可根據實際情況參照執行。
本指導原則系對無源植入性醫療器械貨架有效期的一般性要求，未涉及其他技術要求。對于產品其他技術要求有關注冊申報資料的準備，注冊申請人還需參考相關的法規和指導性文件。如有其他法規和指導性文件涉及某類醫療器械貨架有效期的具體規定，建議注冊申請人結合本指導原則一并使用。
本指導原則系對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可采用，但宜提供詳細的研究資料和驗證資料。注冊申請人應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
本指導原則是原國家食品藥品監督管理總局發布的《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》（2017年修訂版）的再修訂版。
二、適用范圍
本指導原則主要適用于無源植入性醫療器械貨架有效期的研究及相關注冊申報資料的準備。
三、基本要求
（一）貨架有效期影響因素的考慮
影響醫療器械貨架有效期的因素主要包括外部因素和內部因素。此處列舉了部分與無源植入性醫療器械密切相關的影響因素，但不僅限于以下內容：
外部因素主要包括：
1. 儲存條件，例如溫度、濕度、光照、通風情況、氣壓、污染等；
2. 運輸條件，例如運輸過程中的震動、沖撞；
3. 生產方式，采用不同方式生產的同一醫療器械產品可能具有不同的貨架有效期；
4. 生產環境，如無菌醫療器械生產場所的潔凈度、溫度和濕度、微生物及懸浮粒子負荷等；
5. 包裝，例如在不同尺寸容器中包裝的產品可能具有不同的貨架有效期；
6. 原輔材料改變的影響，如來源、質量、穩定性等；
7. 其他影響因素，如生產設備改變的影響及設備所用清洗劑、脫模劑的影響。
內部因素主要包括：
1. 醫療器械中各原材料/組件自身隨時間的推移而發生退化的特性，如某些高分子材料、藥械組合產品中的藥物成分、生物活性因子等。
2. 醫療器械中各原材料/組件之間可能發生的相互作用。
3. 醫療器械中各原材料/組件與包裝材料（包括保存介質，如角膜接觸鏡的保存液等）之間可能發生的相互作用。
4. 生產工藝對醫療器械中各原材料/組件、包裝材料造成的影響，如生產過程中采用的滅菌工藝等。
5. 醫療器械中含有的放射性物質和其放射衰變后的副產物對醫療器械中原材料/組件、包裝材料的影響。
6. 無菌包裝產品中微生物屏障的保持能力。
內部因素和外部因素均可不同程度地影響醫療器械產品的技術性能指標，當超出允差后便可造成器械失效。由于影響因素很多，注冊申請人不可能將全部影響醫療器械貨架有效期的因素進行規避，但宜盡可能將各因素進行有效控制，使其對醫療器械技術性能指標造成的影響降至最低。
需要強調的是，并不是所有的醫療器械均需要有一個確定的貨架有效期。當某一醫療器械的原材料性能和包裝材料性能隨時間推移而不會發生顯著性改變時，則可能沒有必要確定一個嚴格的貨架有效期，而當某一醫療器械的穩定性較差或臨床使用風險過高時，其貨架有效期則需要進行嚴格的驗證。對于以無菌狀態供應的無源植入性醫療器械，注冊申請人宜指定一個經過驗證的確定的貨架有效期。
（二）貨架有效期驗證過程
醫療器械貨架有效期的驗證貫穿該器械研發的整個過程，注冊申請人宜在醫療器械研發的最初階段考慮如何設定貨架有效期，并在產品的驗證、改進過程以及上市后不斷進行確認。
首先，注冊申請人要為醫療器械設定合理的貨架有效期，以保證其在規定的貯存、運輸條件下能維持預期功效。
其次，注冊申請人需對用于生產和包裝醫療器械的材料、組件和相關生產工藝，以及涉及到的背景資料進行全面評估。必要時，還需進行實驗室驗證和調整生產工藝。
注冊申請人根據評估結果合理設計醫療器械的貨架有效期驗證方案，并依據方案所獲得的驗證結果確定該醫療器械的貨架有效期。如驗證結果不能被注冊申請人所接受，則需對其進行改進，并于改進后重新進行驗證。
最后，注冊申請人需要通過嚴格的質量體系確保產品在貨架有效期內和確定的條件下進行儲存、運輸和銷售。
注冊申請人應認真保存醫療器械貨架有效期驗證過程中涉及的各種文件和試驗數據，以便在申請注冊時和對貨架有效期進行重新評價時提供詳細的支持性資料。
（三）貨架有效期驗證內容
1. 驗證試驗
醫療器械貨架有效期的驗證試驗通常可包括加速穩定性試驗、實時穩定性試驗等[1,3]。
（1）加速穩定性試驗
加速穩定性試驗是指將某一產品放置在外部應力狀態下，通過考察應力狀態下的材料退化情況，利用已知的加速因子與退化速率關系，推斷產品在正常儲存條件下的材料退化情況的試驗。
加速穩定性試驗設計是建立在假設材料變質所涉及的化學反應遵循阿列紐斯（Arrhenius）反應速率函數基礎上的，但并不是所有材料的化學反應速率隨溫度變化關系均符合該函數，許多用于高分子材料醫療器械的加速老化試驗是根據該方程的零級、一級和假一級化學反應估算的[5]。該函數以碰撞理論為基礎，確認化學反應產生變化的反應速率的增加或降低按照以下公式進行：
r：反應進行的速率；A：材料的常數（頻率因子）；
：表觀活化能（eV）；k：波爾茲曼常數（0.8617×10-4eV/K）；t：絕對溫度。
大量化學反應的研究結果表明溫度升高或降低10℃會導致化學反應速率增加一倍或減半。則可根據阿列紐斯反應速率函數建立加速老化簡化公式：
AAT：加速老化時間；RT：實時老化時間；Q10：溫度升高或降低10℃的老化系數；TAA：加速老化溫度；TRT：預設的實際儲存溫度環境溫度。
上述公式反映了加速穩定性試驗中加速老化時間與對應的貨架有效期的關系。其中，Q10一般設定為2[1,3,5]。當注冊申請人對醫療器械和包裝的材料的評估資料不齊備時，Q10可保守設定為1.8。如注冊申請人在加速穩定性試驗中設定的Q10大于2，則宜同時提供詳細的相關研究資料。TRT宜能夠代表產品實際儲存使用條件下的溫度。對于預期在室溫環境下儲存的產品，TRT一般設定在20－25℃之間，選擇25℃更加保守一些，可結合說明書/標簽中的預期儲存溫度、同類產品歷史數據、材料和/或包裝穩定性數據等設定TRT，建議不低于22℃[4]。
此外，設定較高的加速老化溫度可減少加速穩定性試驗的時間。但是，由于較高的溫度（如高于聚合物玻璃化轉變溫度）可能導致醫療器械原材料/組件和包裝材料的性質發生改變或引發多級或多種化學反應，造成試驗結果的偏差。因此，加速老化溫度一般不宜超過60℃。如注冊申請人在加速穩定性試驗中設定了更高的加速老化溫度，亦宜提供詳細的相關研究資料。
需要說明的是，當醫療器械的原材料/組件在高溫狀態下易發生退化和損壞時，則不宜采用加速穩定性試驗驗證其貨架有效期。
（2）實時穩定性試驗
有些醫療器械不適用于采用加速穩定性驗證的，需要進行實時穩定性驗證，如藥械組合產品、可降解材料，生物活性材料等。實時穩定性試驗是指將某一產品在預定的儲存條件下放置，直至監測到其性能指標不能符合規定要求為止。
實時穩定性試驗中，醫療器械產品注冊申請人宜根據產品的實際生產、運輸和儲存情況確定適當的溫度、濕度、光照等條件，在設定的觀察時間點對產品進行測試。對預期在室溫環境下儲存的產品開展實時穩定性研究時，根據儲存環境溫度記錄得出的平均動力學溫度（MKT）不宜低于中國氣候帶（亞熱帶）的平均動力學溫度（22℃）[4]，如果MKT≥25℃則更保守。申請人可結合說明書/標簽中的預期儲存溫度、已有同類產品歷史數據、產品及包裝材料特性等因素設定實時老化溫度。如有針對特定產品的指導原則或標準，則應遵循相應產品的指導原則或標準。以醫療器械為主的藥械組合產品中藥品部分穩定性研究宜參考藥品相關規定。
實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩定性試驗結果為準。如醫療器械通過加速穩定性試驗獲得的數據支持其上市，上市后需繼續進行實時穩定性研究，并根據研究結果確定是否需對貨架有效期進行修正。
（3）其他
有些醫療器械貨架有效期驗證需考慮相對濕度對穩定性的影響，宜提供相對濕度的選擇依據。
醫療器械貨架有效期驗證過程中，宜考慮運輸條件的影響，如極端溫度、振蕩、跌落等。
對于易發生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的醫療器械宜通過低溫或凍融試驗來補充驗證其運輸的穩定性。
必要時，老化前或老化后宜對用于穩定性研究的終產品進行模擬運輸處理。
2. 驗證試驗測試/評價項目
無論加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。測試項目僅需評估產品隨時間老化的相關性能，包括產品自身性能測試和包裝系統性能測試兩方面。前者需選擇與醫療器械貨架有效期密切相關的物理、化學測試項目，涉及產品生物相容性可能發生改變的醫療器械，需進行生物學評價。如適用，可采用包裝完整性測試用于替代無菌測試[2]。前者則包括包裝封口完整性、包裝強度和微生物屏障性能等測試項目。適用時，宜提供方法學研究。其中，包裝完整性測試項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力測試和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。
僅設置一個觀察時間點，可能不能及時發現產品失效的時間，建議注冊申請人在試驗過程中設立多個測試觀察時間點（一般不少于3個）測試。可采用零點時間性能數據作為測試項目的參照指標。末次觀察點宜至少與預期申報貨架有效期時間相同。考慮到真實世界環境變化的復雜性，建議設定長于預期申報貨架有效期的觀察點。
3. 進行驗證試驗的產品
醫療器械貨架有效期驗證試驗宜采用與常規生產相同的終產品進行，適宜項目（如包裝密封性）可采用無產品的包裝進行驗證。如批次間差異可能影響貨架有效期驗證結果，則可考慮對適當批次產品進行驗證。當注冊申請人對產品及包裝材料特性、滅菌過程等影響因素進行充分評估后，適宜時也可選用一批產品進行試驗。注冊申請人可對試驗產品進行設計最差條件下的驗證試驗以保證試驗產品可代表最惡劣的生產情況，如進行一個標準的滅菌周期后，附加一個或多個滅菌周期，或采用幾種不同的滅菌方法。
4. 驗證試驗中采用的統計處理方法
注冊申請人宜在驗證試驗方案中設定每一測試項目的測試樣品數量。適用時，樣本數量宜確保測試結果具有統計學意義，并在試驗報告中提供相關信息。
（四）參考標準
建議醫療器械注冊申請人盡可能采用國家標準、行業標準和公認的國際標準中規定的方法/措施對其醫療器械產品貨架有效期進行驗證，以減少驗證結果的偏差，提高驗證結論的準確性。附錄中列舉了可能在貨架有效期驗證過程中涉及的部分標準，但不僅限于所列內容。
（五）注冊時應提交的技術文件
注冊申請人在無源植入性醫療器械注冊時需提供詳細的貨架有效期驗證資料，一般包括以下內容：
1. 與申請注冊產品貨架有效期相關的基本信息。包括該醫療器械原材料/組件、包裝材料、生產工藝、滅菌方法（如涉及）、貨架有效期、儲存運輸條件等；
2.注冊申請人在該醫療器械貨架有效期驗證過程中對相關影響因素的評估報告；
3. 如采用實時穩定性試驗驗證貨架有效期，宜提交試驗方案及試驗報告，同時提供試驗方案中試驗條件、測試項目、測試判定標準、測試時間點、測試批次及樣本量的確定依據和相關研究資料；
4. 注冊申報時，經分析如可采用加速穩定性實驗驗證貨架有效期，則提供加速穩定性試驗的試驗方案和試驗報告及實時穩定性實驗的實驗方案。同時提供試驗方案中試驗條件、測試項目、測試判定標準、加速老化參數、測試時間點、測試批次及樣本量的確定依據和相關研究資料。
5. 包裝工藝驗證報告及包裝、密封設備的詳述；
6.注冊申請人認為宜在注冊時提交的其他相關支持性資料。
注冊申請人可在申請注冊產品的貨架有效期技術文件中使用其生產的其他醫療器械產品的貨架有效期研究資料及驗證資料，但宜同時提供二者在原材料、包裝材料、生產工藝、滅菌方法（如涉及）等與貨架有效期相關的信息對比資料和二者在貨架有效期方面具有等同性的論證資料。
四、名詞解釋
貨架有效期（Shelf Life）：指醫療器械以終產品形式儲存，能夠發揮擬定作用的時間段。貨架有效期的終點是產品失效日期。超過此期限后，醫療器械產品將可能不再具有預期的性能參數及功能。
植入性醫療器械（Implantable Medical Device）：指借助手術全部或者部分進入人體內或腔道（口）中，或者用于替代人體上皮表面或眼表面，并且在手術過程結束后留在人體內30日（含）以上或者被人體吸收的醫療器械。（該定義不適用于有源植入性醫療器械）
批次（Lot or batch）：是指由相同類型、型號、等級、尺寸、材料成分等組成的一個或多個部件或最終器械，在相同條件下生產出來，并在規定條件下具有統一的特性和質量。
五、參考文獻
1. Clark GS, Shelf Life of Medical Devices, FDA, April 1991
2. Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February 2008
3. Guidance Technical Files and Design Dossiers for Non Active Medical Devices, TDesign Dossiers forn Lieu of Sterility
4. 《化學藥物穩定性研究技術指導原則》（2005.3）
5. 王春仁，許偉，醫療器械加速老化實驗確定有效期的基本原理和方法，《中國醫療器械信息》2008年第14卷第5期
六、起草單位
國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心