熱敷貼、冷敷貼產品是應用非常廣的醫療器械，在醫療機構、家庭理療保健中廣泛應用。近期，藥監總局發布《熱敷貼（袋）產品注冊技術審查指導原則》，用于指導醫療器械注冊人注冊申報及醫療器械注冊審評人員審評審批。
引言：熱敷貼、冷敷貼產品是應用非常廣的醫療器械，在醫療機構、家庭理療保健中廣泛應用。近期，藥監總局發布《熱敷貼（袋）產品注冊技術審查指導原則》，用于指導醫療器械注冊人注冊申報及醫療器械注冊審評人員審評審批。
熱敷貼（袋）產品注冊技術審查指導原則
本指導原則旨在為申請人進行熱敷貼（袋）產品注冊申報提供技術指導，同時也為藥品監督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。
本指導原則系對熱敷貼（袋）產品的一般要求，申請人在參考本指導原則準備注冊申報資料時，應依據自身產品的具體特性對申報資料進行充實和細化，若認為產品不適用于相關條款和內容，應具體說明理由，并提供相應的科學依據。
本指導原則是對申請人和審評人員的技術指導性文件，不作為法規強制執行，亦不包括注冊審批涉及的行政事項。如果有能滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。申請人和審評人員應密切關注涉及產品的法規變化情況，及時對產品進行更新和變化，以保證申報產品符合國家最新的法規要求。
本指導原則所編制的核心內容是在目前的科技認識水平、法規要求、標準體系和產品現狀的基礎上編制完成的，隨著科學技術的不斷發展、法規的更新和相關標準的不斷完善，本指導原則的相關內容也將會進行適當的調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于：
YY 0060-2018《熱敷貼（袋）》（注：本指導原則中標準適用于最新版本，下同。）所規定的將主要材料成份（鐵粉、水、活性炭、食鹽等，且不含任何藥物成分），按一定比例放入內袋密封，利用鐵粉氧化的升溫致熱原理，通過熱傳導作用方式對患者進行輔助治療的貼敷類產品。
多功能敷貼類產品（如具有磁療、遠紅外等功能）的熱敷貼（袋）部分，應適用于本指導原則。
不適用于：
含有化學成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等，所含成分發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的貼敷類產品；
含有化學成分、中藥材（或天然植物）及其提取物等，不能證明不發揮藥理學、免疫學或者代謝作用的貼敷類產品。
二、技術審查要點
（一）產品名稱要求
在《關于發布醫療器械分類目錄的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）中，熱敷貼（袋）的管理類別為二類，
產品分類編碼為09-02-01。
產品名稱應為通用名稱，并符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）等相關法規、規范性文件的要求。核心詞為“熱敷貼（袋）”，特征詞1產品作用方式（指產品與人體接觸方式），如直接接觸皮膚產品為接觸式，不直接接觸皮膚產品為非接觸式等，特征詞2產品結構特點（產品主體結構方面的特有屬性），如粘貼式和非粘貼式等；特征詞3按產品使用部位（指產品發揮其主要功能的患者部位），如關節和頸椎等。
（二）產品的結構和組成
熱敷貼（袋）是一種外用敷貼，為局部使用產品，鐵粉與空氣中的氧氣發生氧化反應致熱的發熱產品，一般為一次性使用。按使用方式可分為粘貼式和非粘貼式，按與人體接觸方式可分為直接接觸皮膚式和非直接接觸皮膚式。
熱敷貼（袋）一般由無紡布層（或其他醫用材料）、透氣層、發熱料層（以鐵粉、水、活性炭、食鹽等為原料）、粘貼層（醫用膠帶/壓敏膠層）和防粘隔離層（硅油紙、離型紙/膜）及外袋組成。
圖1-常見的粘貼式結構示意圖
圖2-常見的非粘貼式結構示意圖
1.外袋
熱敷貼（袋）由于其發熱原理，在貯存時需隔絕空氣，因此，需要具有密封性能的外包裝袋或外包裝真空袋來保證包裝的氣密性，即阻隔空氣中的氧氣，防止發熱包中水分蒸發。
2.無紡布層
熱敷貼（袋）放熱過程中控制放熱時間和溫度是通過透氣膜透氧率進行控制的，而透氣膜較薄、易破損，覆蓋一層無紡布可以防止透氣膜磨損，又因其柔軟特性，使用時舒適度較高。
3.透氣層
熱敷貼（袋）放熱過程中控制溫度和放熱時間是通過透氣膜透氧率進行控制的。如果透氧率過高，發熱包釋放的熱量比較集中，會導致溫度過高而燙傷皮膚，且持續放熱時間較短。如果透氧率過低，會導致溫度過低，無法達到輔助治療目的。
4.發熱料層
以鐵粉、水、活性炭、食鹽等原料混合而成，是熱敷貼的核心組成部分。其發熱時間和發熱溫度除與氧氣透過率有關，還與該發熱料層的原料配比有關。另外鐵粉的純度及粗細都會直接影響溫度特性。
5.粘貼層
使熱敷貼（袋）可以直接固定于皮膚或者衣物上。一般由壓敏膠和背襯組成，常用醫用膠帶。
6.防粘隔離層
使熱敷貼（袋）在使用前保持粘性，方便使用。
以上列舉了熱敷貼（袋）的一般結構組成，部分產品發熱料層中含有保溫材料（如蛭石），保水材料（如吸水樹脂）等，部分產品含有緩釋熱墊，申請人應詳述各組成部分的材料。產品內袋一般由無紡布層、透氣層和粘貼層組成，申請人應明確內袋、外袋和粘貼層的材質和物理尺寸，必要時，可配示意圖。申報時需提供產品各組成部分的清晰圖片。
（三）產品工作原理/作用機理
1.工作原理
主要材料（鐵粉、水、活性炭、食鹽等，且不含任何藥物成分），按一定比例放入內袋密封，鐵粉接觸空氣中的氧氣，在鹽和水作用下發生化學反應產生熱量。
2.作用機理
熱效應是熱敷貼（袋）產品的主要作用機理，其治療作用為在體表特定部位進行熱傳導，使局部溫度升高，擴張血管，促進局部血液循環。
（四）注冊單元劃分的原則和實例
熱敷貼（袋）的注冊單元原則上以功能、性能指標和預期用途為劃分依據。
1.產品的功能不同應作為不同注冊單元進行注冊。
如：多功能敷貼類產品和單一功能敷貼類產品，由于功能、性能指標和預期用途均不相同，應作為不同注冊單元。
2.產品溫度特性的最高溫度和持續時間不同應作為不同注冊單元進行注冊。
如：直接與人體皮膚接觸和不直接接觸產品最高溫度不同，材料的生物學評價要求不同，應作為不同注冊單元。
（五）產品適用相關標準
熱敷貼（袋）產品適用的標準見表1。
表1相關產品標準
標準編號 | 標準名稱 |
GB/T 191—2008 | 包裝儲運圖示標志 |
GB/T 16886.1—2011 | 醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗 |
GB/T 16886.5—2017 | 醫療器械生物學評價第5部分：體外細胞毒性試驗 |
GB/T 16886.10—2017 | 醫療器械生物學評價第10部分：刺激與遲發型超敏反應試驗 |
YY 0060—2018 | 熱敷貼（袋） |
YY/T 0148—2006 | 醫用膠帶通用要求 |
YY/T 0287—2017 | 醫療器械質量管理體系用于法規的要求 |
YY/T 0316—2016 | 醫療器械風險管理對醫療器械的應用 |
上述標準包括了產品技術要求中涉及到的標準。有的注冊申請人還會根據產品的特點引用一些行業外的標準和一些較為特殊的標準。
產品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產品技術要求時是否引用了與產品相關的國家標準、行業標準，以及引用是否準確。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在注冊產品技術要求中進行了實質性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。
如有新版強制性國家標準、行業標準發布實施，產品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業標準。
（六）產品的適用范圍/預期用途
1.適用范圍：用于促進局部血液循環和組織代謝，有助于消散水腫，抑制炎癥，緩解肌肉緊張所致的疼痛。
2.預期使用環境：無特殊要求，避免在易引起熱敷貼（袋）溫度過高的環境使用，如：高壓氧艙、電熱器具附近。
3.適用人群：應明確患者人群的信息，如患者年齡范圍等。患有惡性腫瘤者、佩戴心臟起搏器者、合并有心腦血管、肝、肺、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者；精神病患者；孕婦及哺乳期婦女；體質極度虛弱者、兒童及對溫度變化不太敏感的患者使用應遵醫囑。
4.禁忌癥：包括不限于皮膚破損、潰爛、感覺障礙、急性閉合性損傷、化膿性感染及急性期炎癥患者，惡性腫瘤、活動性結核、精神類患者，皮膚病、嚴重糖尿病、高熱患者及對產品材質過敏者。
（七）產品的主要風險
1.風險分析方法
（1）在對風險的判定及分析中，要考慮合理的可預見的情況，它們包括：正常使用條件下和非正常使用條件下；
（2）風險判定及分析應包括：對于患者的危害、對于操作者的危害和對于環境的危害；
（3）風險形成的初始原因應包括：原材料選擇不當，設計、生產風險，運輸與防護不當等；人為因素包括不合理的操作；適用錯誤；綜合危害；環境條件；
（4）風險判定及分析考慮的問題包括：產品原材料生物學危害；產品質量是否會導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性等。
2.風險分析清單
熱敷貼（袋）產品的風險管理報告應符合YY/T 0316—2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：
（1）產品定性定量分析是否準確（依據YY/T 0316—2016 附錄A）；
（2）危害分析是否全面（依據YY/T 0316—2016附錄D）；
（3）風險可接受準則，降低風險的措施及采取措施后風險的可接受程度，是否有新的風險產生。根據YY/T 0316—2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》附錄E危險（源）、可預見的事件序列和危險情況示例對“熱敷貼（袋）”已知或可預見的風險進行判定，產品在進行風險分析時至少應包括以下的主要危害（見表1），注冊申請人還應根據自身產品特點確定其他危害。針對產品的各項風險，注冊申請人應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度。
表1產品主要危害
危險（源） | 可預見的事件 序列 | 危險情況 | 可發生的 傷害 |
生物學危害 | 生物相容性 | 與皮膚接觸的材料生物不相容 | 生物不相容的材料接觸患者皮膚 | 引起患者水腫和紅腫等過敏 |
能量危害 | 熱能 | 產品的發熱材料存在缺陷，如配方配比存在問題 | 產品最高溫度過高 | 患者被燙傷 |
扭轉力、剪切力和張力 | 使用過程中產品撕裂損壞 | （1）造成產品無法正常使用 （2）造成主要原料（如鐵粉）外泄 | 功能性、使用性喪失 引起患者過敏 |
操作危害 | 功能喪失或降低 | 產品的發熱材料存在缺陷，如配方配比存在問題 | 發熱持續時間不足 | 產品無法達到預期療效 |
粘貼性能存在問題（粘貼式） | 粘貼不牢易脫落 不能持續粘貼在需治療部位 | 產品無法達到預期療效 |
剝離強度太大（粘貼式） | 剝離強度過大、使用后難以剝離 | 剝離過程損傷患者皮膚 |
環境危害 | 運輸和儲存環境不當 | 儲運過程中發生機械性破壞 | （1）產品損壞 （2）產品非正常發熱 | 功能性、使用性喪失 |
儲存或運輸條件偏離預定的環境條件（如溫度、濕度）。 | （1）產品非正常老化 （2）過高濕度造成產品提前發熱 | 功能性、使用性喪失 |
信息危害 | 信息不恰當或不完整 | 不適當的預期使用規范 | 產品使用不適當 | 功能性、使用性喪失 低溫灼傷 |
說明書上的注意事項不全，如沒提供使用后的處理信息 | 產品使用后處置不當 | 破壞環境 |
限制未充分公示 | 對一次性使用醫療器械很可能再次使用的危害警告不適當或缺失 | 重復使用 | 功能性、使用性喪失 引起感染 交叉感染 對人體產生副作用或引發其他傷害 |
未提供使用期限信息 | 超期使用 | 產品無法達到預期療效 |
（八）產品的研究要求
1.產品性能研究
應給出技術要求（包括規格參數和性能要求）中各性能指標的設定依據、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。
熱敷貼（袋）的性能研究可參照YY 0060—2018《熱敷貼（袋）》。若適用的國家標準、行業標準中有不采納或偏離的條款，應說明不適用的理由。
2.生物相容性評價
與人體直接接觸的，應按照《關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）提交生物學評價報告。
生物相容性評價應根據預期用途明確熱敷貼（袋）預期與人體接觸的部位、接觸性質、接觸時間以及所采用的材料的種類。根據接觸性質、接觸時間、材料的種類等信息選擇合適的評價方式開展評價研究。
如需進行生物相容性試驗，應按照GB/T 16886系列標準的要求開展。并注意：
（1）生物相容性評價應對成品中預期與人體接觸的部分進行評價。
（2）研究資料中的生物學試驗報告可提供境內檢驗報告或境外檢驗報告，檢驗報告中應包括樣品制備方法、試驗方法及試驗結果。境外報告需提供國外實驗室表明其符合GLP實驗室要求的質量保證文件。
3.滅菌/消毒工藝研究
熱敷貼（袋）通常為一次性使用非無菌提供的產品，不涉及滅菌/消毒工藝。
4.產品有效期和包裝研究
熱敷貼（袋）產品應提供有效期驗證報告。熱敷貼（袋）類產品有效期屬于貨架有效期，驗證類型通常可分為加速穩定性試驗或實時穩定性試驗兩類，試驗后產品的使用性能仍符合產品技術要求。
熱敷貼（袋）的包裝應該能夠保護其免受不利的儲存和運輸條件影響所造成的損害。對于熱敷貼（袋）類產品，主要是從發熱材料和封裝材料的保護角度出發，目的是保障其使用性能。應提供包裝的信息，包括不限于包裝材料、包裝尺寸、包裝方式、包裝封口工藝等，可通過圖示說明。
包裝及包裝完整性：產品包裝應進行完整性測試，并提供運輸過程和存儲環境對產品產生影響的驗證資料。
（九）產品技術要求的主要性能指標
1. 產品型號/規格及其劃分說明
1.1型號規格
1.2劃分說明
1.3材料組成
1.4材料要求
明確型號規格及劃分依據。對于有多種型號的情況，必要時，可列表和/或提供圖示說明各型號之間的異同。
2. 性能要求
熱敷貼（袋）產品應至少包含以下技術指標的要求，注冊申請人可根據自身產品的技術特點制定相應的產品技術要求，但不得低于相關強制性國家標準、行業標準的有關要求。主要性能指標如下：
2.1尺寸
內袋及粘貼面尺寸應符合制造商的規定，允差±10%。
2.2外觀
熱敷貼（袋）的內、外袋包裝整齊，不準許破裂；印刷清晰，不得脫落。
2.3外包裝的密閉性
將包裝完整的熱敷貼（袋）沉入水中，減壓1min，不準許有氣泡連續產生。試驗后內部應無試驗用水滲入。
2.4內袋抗跌落
內袋置于1.5m高處，使其自由落下到地面上10次，不得開裂。
2.5包裝袋拉張強度
2.5.1內袋強度
非粘貼內袋：橫向、縱向在100N拉力下，不準許出現破損。
粘貼內袋：橫向、縱向在50N拉力下，不準許出現破損。
2.5.2外袋強度
橫向、縱向在30N拉力下，不準許出現破損。
2.5.3外袋材料的氣密性
外袋的透濕性：水蒸氣透過率≤4.0g/（m2·24h）。
外袋的透氧性：氧氣透過量≤12cm3 /（m2·24h·0.1MPa）[相當于6.1×10-14 mol/（m2·s·Pa）]。
2.6粘貼性能
粘貼式熱敷貼（袋）的粘貼部分應有良好的持粘性，在溫度特性測試試驗后不得有脫落現象。
2.7剝離強度（與皮膚直接接觸產品適用）
粘貼式產品制造商應規定剝離強度的相關要求。
2.8溫度特性
溫度特性應使用YY 0060-2018《熱敷貼（袋）》附錄A規定的溫度試驗方法進行試驗。
2.8.1最高溫度
制造商應規定熱敷貼（袋）的最高溫度，允差±5℃，且直接與人體皮膚接觸的熱敷貼（袋）的最高溫度應不大于60℃；不直接與人體皮膚接觸的熱敷貼（袋）的最高溫度應不大于70℃。
2.8.2升溫時間
熱敷貼（袋）的升溫時間應≤20min。
2.8.3持續時間
熱敷貼（袋）的持續時間應不小于制造商的規定。
2.8.4溫度保證時間
熱敷貼（袋）的溫度保證時間應≥持續時間的50%。
2.9有效期及臨近效期產品的溫度性能
制造商應規定出產品的有效期，臨近效期產品的溫度特性應滿足相關要求。
（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則和實例
如選擇典型性型號進行檢測，應提交典型性聲明，從技術角度明確選擇典型性型號的依據。所選產品應能代表全部申報產品的安全性、有效性。同一注冊單元不同型號產品如存在主要性能指標差異，建議對差異部分進行考察。
（十一）產品生產制造相關要求
1.生產工藝過程及過程控制點
注冊申請人應根據申報產品的實際情況，以流程圖的形式對生產工藝過程進行詳細描述，注明關鍵工序和特殊過程，并進行簡單說明。關鍵工序和特殊過程因生產企業不同可能會存在差異。應說明生產工藝過程質量控制點，包括關鍵工序和特殊過程的控制規定和方法。
2.研制、生產場地情況概述
應結合場地平面圖詳細介紹研發、生產、檢驗、倉庫場地情況。有多個研制、生產場地，應介紹每個研制、生產場地的實際情況。生產場地應與生產規模相適應。生產場地的區域劃分應與生產工藝流程相符合。
（十二）產品的臨床評價要求
根據《關于公布新修訂免于進行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號，以下簡稱《目錄》）的規定，熱敷貼（袋）可以豁免臨床試驗，注冊申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說明。
（十三）產品的不良事件歷史記錄
制造商應關注相關產品的不良事件。
目前該類產品常見不良事件為燙傷型皮膚水泡和皮膚紅腫、瘙癢、皮疹等過敏癥狀。
（十四）產品說明書和標簽要求
產品說明書和標簽的編寫應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）及熱敷貼（袋）YY 0060-2018等相關標準要求。此外應完善以下內容：
1.應給出使用方法、使用頻次及貼敷部位等。
2.禁忌癥及慎用人群。
2.1禁忌癥中建議包含以下內容：
包括不限于皮膚破損、開放性傷口、潰爛、感覺障礙、急性閉合性損傷、化膿性感染及急性期炎癥患者，惡性腫瘤、活動性結核、精神類患者，皮膚病、嚴重糖尿病、高熱患者及對產品材質過敏者。
2.2慎用人群建議包含以下內容：
患有惡性腫瘤者、佩戴心臟起搏器者、合并有心腦血管、肝、肺、腎和造血系統等嚴重原發性疾病者；精神病患者；孕婦及哺乳期婦女；體質極度虛弱者、兒童及對溫度變化不太敏感的患者。
3.注意事項、警示及提示性內容。
注意事項、警示及提示性內容建議包含（不限于）以下內容：
3.1不直接接觸人體皮膚的產品，應對隔離物材質和厚度進行說明；
3.2高海拔地區可能會影響產品使用效果，建議制造商根據研究資料給出要求；
3.3熱敷貼（袋）用于眼部時，溫度及使用時間以使用者舒適為宜。眼部有疾病患者使用遵醫囑；
3.4產品不能代替藥物治療；若配合藥物使用，需咨詢專業醫生。
3.5建議在清醒狀態下使用，避免劇烈運動及睡眠中使用；
3.6使用時應避免產品發生擠壓；
3.7在同一位置長時間使用，存在低溫燙傷的風險。
三、審查關注點
（一）產品主要材料成分中不應出現磁片（磁粉）、元素層、陶瓷粉、藥物等成分。
（二）申報產品的規格型號是否能滿足一個注冊單元要求，申報事項是否準確，命名是否合理。
（三）直接接觸皮膚式產品應進行生物相容性評價，并符合要求。
（四）包裝完整性研究是否包括氣密性研究，效期研究是否包括臨近效期產品溫度性能研究。
（五）安全風險管理報告要審查產品的主要風險（包括設計、原材料、加工工藝、運輸和儲存條件及使用等方面）是否已經列舉，控制措施是否有效，風險是否降到可接受的程度之內。
（六）產品技術要求編寫的規范性，引用標準的適用性、準確性，內容是否符合YY 0060—2018《熱敷貼（袋）》及有關標準的要求。
（七）檢測報告的產品名稱、型號、生產商等基本信息應與申報一致。應明確檢測依據和結論。性能部分應與技術要求中性能部分的要求表述一致，安全部分應全面引用相關強制性標準，依據產品的適用性出具完整報告。
（八）產品適用范圍是否明確，與臨床評價結果是否符合。臨床評價選取的對比產品與申報產品在工作原理、結構組成、性能指標、適用范圍等是否實質性等同。性能指標存在差異的，應對是否會帶來新的風險及影響預期應用作出評價。
適用范圍在醫療器械注冊申請表、綜述資料、安全風險評價資料、產品使用說明書、同類型產品對比說明等方面的敘述是否一致。
（九）說明書中必須告知用戶的使用方法、禁忌癥、注意事項等信息是否完整。
四、編寫單位
牽頭單位：重慶市醫療器械技術審評認證中心。參與單位：北京市醫療器械技術審評認證中心、福建省食品藥品認證審評中心。